Il punto di partenza
Finoggi l’immunoterapia non aveva dato buoni risultati nei sarcomi dei tessuti molli, a eccezione di alcuni rari sottotipi: i ricercatori hanno voluto capire perché funziona solo in pochi casi e da che cosa dipende. L’obiettivo era di scoprire le caratteristiche molecolari collegate alla risposta ai farmaci immunoterapici oggi più utilizzati, gli anticorpi inibitori dei check point immunologici, in modo da poter disporre di un’arma in più contro questi tumori. I checkpoint immunologici sono regolatori di processi chiave del sistema immunitario. Queste molecole rappresentano i modulatori delle vie di segnalazione responsabili della tolleranza immunologica, un concetto che previene la distruzione di cellule “self” da parte del sistema immunitario.

Qual è il principale risultato
È la concentrazione di linfociti B nei pressi del tumore e la presenza di strutture linfoidi di tipo terziario (strutture ricche di cellule linfatiche che si sviluppano nei pressi di alcuni tumori, richiamate da uno stato di infiammazione prolungata), a caratterizzare la risposta positiva agli immunoterapici – nello specifico attraverso l’inibizione del check point immunologico che agisce sul recettore PD1 – risposta che si riflette in un miglior esito clinico (aumento di sopravvivenza senza progressione di malattia).

Che cosa è stato fatto

La figura mostra le diverse classi immunologiche dei sarcomi e la composizione dei rispettivi microambienti cellulari

I ricercatori hanno sviluppato una nuova classificazione “immunologica” dei sarcomi, che sono stati suddivisi in 5 classi (dalla A alla E, secondo una scala di “non risposta” a “miglior risposta”) proprio sulla base della composizione cellulare dell’ambiente esterno che li circonda (microambiente).
Utilizzando una tecnica che ha permesso di contare le cellule presenti nel microambiente e studiando un primo gruppo di più di 600 sarcomi di diversi sottotipi, è stata trovata una correlazione positiva tra la concentrazione di linfociti B (e non, per esempio, di linfciti T citotossici CD8+) e l’appartenenza alla classe E, che dava la miglior risposta all’immunoterapico. Il dato – cioè la grande concentrazione di linfociti B come caratteristica della classe E – è stato confermato in un secondo gruppo di pazienti.
Il tutto è coerente con quanto è emerso in un trial multicentrico di fase II (SARCO 28), dove risulta che sono i sarcomi della classe E a dare la miglior risposta al farmaco pembrolizumab, un anticorpo monoclonale contro il recettore PD1, e a mostrare il miglior valore di sopravvivenza libera da malattia.

Perché è importante questo lavoro e quali le possibili ricadute
La classificazione su base “immunologica” dei sarcomi in classi distinte, con l’individuazione delle principali caratteristiche molecolari dei tumori e del loro microambiente – se confermata – apre la possibilità di distinguere quali pazienti possono beneficiare del trattamento immunoterapico, a partire da quello con gli inibitori dei check point immunologici, personalizzando la proposta terapeutica.
In aggiunta, la classificazione “immunologica” consentirebbe di formulare una prognosi più precisa e personalizzata. Il dato potrebbe valere non solo nel caso dei sarcomi ma anche per altri tumori.

Oltre ad avere una possibile applicazione immediata utilizzando i farmaci già sul mercato, la scoperta rappresenta un’importante indicazione per la Ricerca per individuare e sviluppare nuovi farmaci, sempre più efficaci.

Fonte: Petitpraz F et al. B cells associated with survival and immunotherapy response in sarcoma. Nature 2020;577(7791):556-560. doi: 10.1038/s41586-019-1906-8.

Lo schema di chemioterapia a basse dosi con metotrexate e alcaloidi della vinca è attivo e ben tollerato non solo nei soggetti con tumori desmoidi isolati ma anche quando questi ultimi sono associati a poliposi adenomatosa familiare (familial adenomatous polyposis, FAP). Lo indica uno studio retrospettivo realizzato da un gruppo di ricercatori italiani, insieme con colleghi in Germania, Gran Bretagna e Spagna e non erano finora disponibili in letteratura dati sull’attività di questo regime terapeutico nei tumori desmoidi in FAP, che rappresentano il 10-15% di tutti i casi.

Il contesto
I tumori desmoidi, anche conosciuti come fibromatosi desmoide, sono malattie proliferative dei fibroblasti, che originano dal tessuto connettivo, hanno un’aggressività locale, a volte sono multifocali, e senza metastasi a distanza. L’incidenza (cioè il numero di nuovi casi ogni anno) è bassa, circa 2-4 casi per milione l’anno. Per la maggior parte (85-90%) sono sporadici e presentano la mutazione di un gene (CTNNB1) che codifica la β-catenina; il rimanente 10-15% è associato a FAP e presenta mutazioni germinali (presenti nelle cellule germinali, in testicolo e ovaio) del gene APC. I pazienti con FAP hanno un rischio del 10-15% di sviluppare tumori desmoidi nel corso della loro vita (sindrome di Gardner). A seconda del tipo di mutazione APC il rischio è da 800 a 1.000 volte superiore rispetto alla popolazione generale. I tumori desmoidi sporadici possono originare in ogni distretto corporeo e sono più spesso nella parete addominale, nelle estremità e nei cingoli (elementi di unione tra arti e tronco), mentre quelli associati a FAP a livello addominale. La mortalità correlata ai tumori desmoidi sporadici è estremamente bassa, mentre in caso di FAP i tumori desmoidi rappresentano la più frequente causa di mortalità in pazienti sottoposti a colectomia profilattica.

Il punto di partenza
Recentemente la gestione dei tumori desmoidi è cambiata indirizzandosi verso atteggiamenti più conservativi. Considerato il comportamento imprevedibile della malattia, con la tendenza alla regressione spontanea (in circa il 20% dei casi), generalmente la sorveglianza attiva è la prima strategia offerta ai pazienti. Quando è richiesto un trattamento attivo, la terapia sistemica è generalmente di scelta e ve ne sono diverse che hanno mostrato attività. Studi sull’associazione di metotrexate e alcaloidi della vinca a basse dosi nei tumori desmoidi hanno mostrato risposte in percentuali variabili di casi (30-75%) con beneficio clinico prolungato. Tuttavia, per la maggior parte comprendevano pazienti con tumori desmoidi sporadici, mentre sono limitate le informazioni nei casi associati a FAP.

Le caratteristiche dello studio
Questo studio riporta i risultati di un’analisi retrospettiva multicentrica sull’attività della chemioterapia a basse dosi con metotrexate e alcaloidi della vinca in tumori desmoidi associati a FAP. Sono stati rivisti i casi trattati con metotrexate e vinorelbina o vinblastina a basse dosi tra gennaio 2000 e dicembre 2018 in 7 centri di riferimento europei per i sarcomi (4 in Italia, 1 in Germania, 1 in Gran Bretagna, 1 in Spagna). La risposta radiologica è stata valutata ogni 3-4 mesi con TC o RM e il controllo della malattia era definito come la proporzione di pazienti con risposta completa, parziale o stazionarietà. L’intervallo libero da progressione è stato calcolato dall’inizio del trattamento fino alla progressione della malattia o alla morte.
L’analisi ha incluso 37 pazienti (22 donne e 15 uomini) con età mediana alla diagnosi di 29 anni (dai 7 ai 44 anni). Il tumore primitivo era intraddominale in 25 casi (68%), intraddominale e di parete in 7 (19%), di parete in 3 (8%) e di altre sedi in 2 (5%). La malattia era multifocale in 32 casi (86%). In 23 pazienti era stata effettuata una chirurgia per il tumore desmoide prima della terapia. Venti pazienti avevano ricevuto precedentemente una terapia medica: 10 pazienti una terapia ormonale, 13 pazienti antiinfiammatori non steroidei; 3 pazienti ormonoterapia e antiinfiammatori.
Le ragioni principali per l’avvio della chemioterapia erano progressione di malattia nella metà dei pazienti (18), malattia sintomatica in 10 o malattia in una sede critica in 9. La maggior parte dei pazienti (32, 86%) ha ricevuto metotrexate e vinorelbina, 5 hanno ricevuto metotrexate e vinblastina. La durata mediana del trattamento è stata di 16,5 mesi (4-36 mesi). Le ragioni principali di sospensione della chemioterapia erano: trattamento completato (40-50 cicli; 25 pazienti), terminato un anno di trattamento (7 casi). decisione del paziente (un caso), neurotossicità moderata ma protratta (un caso), ragioni sconosciute (un caso). Un rechallenge con lo stesso schema è stato offerto a 11 pazienti che hanno presentato progressione della malattia alla sospensione del trattamento.

I risultati ottenuti
Il follow-up mediano è stato di 5,4 anni (range 1,2–18,3). Non c’è stata nessuna risposta completa, 20 pazienti (54,1%) hanno avuto una risposta parziale, 15 (40,5%) stazionarietà e 2 (5,4%) progressione della malattia. La proporzione di pazienti con controllo della malattia è stata 95%. Non si sono registrate tossicità gravi o morti per tossicità. Complessivamente l’intervallo libero da progressione è stato di 6,5 anni (range 0,3–12,1)
Dei 10 pazienti sintomatici, 9 hanno avuto miglioramento dei sintomi. Dei pazienti che hanno ottenuto una risposta parziale, l’intervallo libero da progressione mediano non è stato raggiunto rispetto a un intervallo libero da progressione mediano di 3,8 anni nei pazienti che hanno avuto stazionarietà di malattia o progressione. L’età alla diagnosi inferiore ai 29 anni era associate a un andamento di intervallo libero da progressione più prolungato. Negli 11 pazienti che hanno ricevuto rechallenge il controllo di malattia è stato riottenuto in tutti i casi, con un successivo intervallo libero da progressione di 5,8 anni (range 2,0–5,9).

Quale la novità
I tumori desmoidi in FAP rappresentano una vera sfida: a differenza di quelli sporadici, insorgono spesso in sedi anatomiche critiche, a rischio più alto di complicanze, essendo più frequentemente addominali. In questo studio circa il 70% dei casi era intraddominale e l’80% aveva una malattia multifocale. Nonostante si tratti di un’analisi retrospettiva, è la più grande disponibile in letteratura a riportare i dati della chemioterapia a basse dosi in pazienti non pretrattati con chemioterapia. I risultati ottenuti sono sovrapponibili a quelli di altri studi retrospettivi che hanno incluso principalmente le forme sporadiche, suggerendo un’attività e buona tolleranza di tale schema chemioterapico nei tumori desmoidi indipendentemente dall’origine genetica.

Quali le prospettive
Recentemente inibitori di tirosinochinasi e di gammasecretasi hanno mostrato un’attività promettente in questi tumori. Negli studi clinici la proporzione di pazienti con tumore desmoide in FAP è molto bassa. I dati generati da questo studio possono servire come punto di riferimento per altre terapie in questo sottogruppo di tumori desmoidi.

Testo a cura di Federica Grosso
Fonte: Napolitano A, Provenzano S, Colombo C et al. Familial adenomatosis polyposis–related desmoid tumours treated with lowdose chemotherapy: results from an international, multiinstitutional, retrospective analysis. ESMO Open 2020;5:e000604. doi:10.1136/esmoopen-2019-000604