Nei pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso, denosumab si è dimostrato sicuro in uno studio su pazienti con GCTB non operabile o operabile, anche se, in caso di trattamento prolungato, sono da considerare con attenzione possibili conseguenze gravi quali osteonecrosi della mandibola e fratture atipiche di femore.

Che cos’è il GCTB?
Il tumore a cellule giganti dell’osso (GCTB dall’inglese Giant Cell Tumor of Bone) è un tumore a cellule stromali (cellule del tessuto connettivo, di sostegno) osteoclastogeniche, di origine mesenchimale (quindi appartenente alla famiglia dei sarcomi), molto raro, con aggressività locale, ovvero di ricaduta nella sede in cui si è presentato. Nonostante sia classificato come tumore benigno può estendersi nei tessuti circostanti causando dolore e limitazione nello svolgimento delle funzioni, e occasionalmente può diffondersi ad altre sedi (metastatizzare).

Quali sono i trattamenti?
Il trattamento standard è la chirurgia (resettiva o tramite curettage). Tuttavia alcune sedi di malattia come la colonna o le ossa del cranio non sono suscettibili di approccio chirurgico e inoltre in tutte le sedi possono verificarsi ricadute (dette recidive) non più trattabili chirurgicamente. La recidiva locale dopo trattamento chirurgico si verifica circa nel 15-50% dei casi e maggiormente nei casi sottoposti a curettage rispetto a quelli sottoposti a chirurgia resettiva. Per i pazienti non operabili le possibilità di trattamento sono molto limitate, possono non essere curative e possono avere complicanze importanti.

Quale le caratteristiche del GCTB?
Il GCTB contiene cellule giganti simili agli osteoclasti e cellule stromali. Nelle biopsie di pazienti affetti da GCTB le cellule giganti simil osteoclasti si trovano al confine con le aree di erosione ossea. La componente stromale è quella neoplastica: mutazioni di H3F3A, gene che codifica per gli istoni, sono molto frequenti in questo tumore. Le cellule giganti esprimono il recettore RANK mentre la componente stromale esprime la proteina RANKL, il suo ligando naturale. RANKL guida la formazione di osteoclasti, la loro funzione e la sopravvivenza: un suo eccesso può incrementare la lisi e la distruzione dell’osso.

Cos’è denosumab?
Denosumab è un anticorpo monoclonale che inibisce RANKL ed è approvato per il trattamento di pazienti adulti o adolescenti con crescita scheletrica completata affetti da GCTB non operabile o nei quali la chirurgia potrebbe dare risultati invalidanti. I dati ottenuti da studi di fase II hanno mostrato una risposta radiologica e istologica (ovvero una riduzione della componente a cellule giganti).

Lo studio clinico
In questo nuovo studio di fase II hanno partecipato pazienti adulti o adolescenti di età superiore ai 12 anni, di peso superiore ai 45 kg, con malattia in corso suddivisi in tre gruppi: il primo con pazienti per i quali non era indicata la chirurgia (sede sacrale o spinale o presenza di più lesioni, incluse le metastasi polmonari); il secondo con pazienti operabili ma nei quali la chirurgia poteva causare conseguenze gravi (resezione di articolazione, amputazioni, emipelvectomia) o ad alto rischio di complicanze; il terzo con pazienti già trattati in un altro studio con denosumab.
L’obiettivo principale (end-point) dello studio era valutare la sicurezza del farmaco e in particolare di avere informazioni su tipo, frequenza e gravità degli eventi avversi in ogni gruppo di studio.
Obiettivi secondari erano il tempo alla progressione (Progression Free Survival, la durata senza progressione di malattia) nel primo gruppo e la proporzione di pazienti non sottoposti a chirurgia nel secondo. Altri obiettivi erano la valutazione della risposta, tempo alla progressione in corso di denosumab e dopo la sospensione di denosumab, tempo alla recidiva in pazienti che avevano ottenuto risposta completa dopo la terapia, tempo alla recidiva in pazienti sottoposti a chirurgia, proporzione di pazienti che hanno effettuato una chirurgia più conservativa rispetto a quella programmata all’inizio del trattamento, beneficio clinico, valutazione del dolore.
In un periodo di 8 anni (2008-2016), 532 pazienti hanno ricevuto denosumab (267 nel primo gruppo, 253 nel secondo e 12 nel terzo), l’età mediana era 33 anni. La sede delle lesioni nel primo gruppo era prevalentemente sacrale, vertebrale e polmonare mentre nel secondo tibia, perone e radio; il follow-up mediano è stato di quasi 5 anni e l’esposizione mediana a denosumab è stata di 32 dosi.
Gli eventi avversi più frequenti registrati nello studio sono stati artralgia, astenia, ipofosfatemia, cefalea. I più comuni eventi avversi di grado ≥ 3 sono stati ipofosfatemia (24 pazienti), osteonecrosi della mascella (17 pz), dolore alle estremità (12 pz) e anemia (11 pz). Il 9% dei pazienti ha interrotto il trattamento per tossicità, il 3% (17 pazienti) per osteonecrosi, meno dell’1% dei pazienti ha sviluppato sarcoma dell’osso.
L’80% dei pazienti ha avuto beneficio clinico con denosumab per riduzione del dolore, miglioramento della mobilità e della funzione. La maggior parte dei pazienti ha avuto stazionarietà di malattia. La maggior parte dei pazienti nel secondo gruppo ha evitato la chirurgia (37%) o è stato sottoposto a una chirurgia più conservativa.
La frequenza di osteonecrosi aumenta con l’esposizione a denosumab ed è stata preceduta nel 75% dei casi da estrazione dentale e nel 50% dei casi da infezione, sottolineando l’importanza di una regolare prevenzione dentale in corso di trattamento. Fratture atipiche del femore si sono verificate occasionalmente ma dopo 4 anni di trattamento.
Nell’1% dei casi si è avuta la trasformazione in sarcoma, più frequente in pazienti che avevano effettuato prima radioterapia. Solo l’11% dei pazienti è progredito in corso di trattamento. L’80% dei pazienti trattati preoperatoriamente ha poi effettuato chirurgia più conservativa.

In conclusione
Le conclusioni di questo studio dimostrano che l’utilizzo di denosumab nei pazienti con GCTB con malattia non operabile o operabile è sicuro. In aggiunta l’impiego di denosumab permette di controllare la malattia nel lungo termine con beneficio clinico, anche se devono essere attentamente valutate, nel caso di trattamenti prolungati, alcune gravi possibili conseguenze, come l’osteonecrosi della mandibola e le fratture atipiche di femore.

Legenda
Cellule stromali: cellule del tessuto connettivo, di sostegno
Osteoclasti: cellule del tessuto osseo deputato al suo riassorbimento, rimodellamento.
Chirurgia resettiva: intervento chirurgico che prevede asportazione di parti del tessuto (osseo)
Curettage: raschiamento, levigatura dell’osso
Istoni: proteine presenti nella struttura del DNA
Ligando (naturale): proteina che si lega a un recettore cellulare
Follow up: periodo di controllo dopo un trattamento.
Ipofosfatemia: livelli bassi di fosfato nel sangue
Osteonecrosi: morte di parte di tessuto osseo per mancanza di irrorazione sanguigna adeguata-

Testo a cura di Federica Grosso
Fonte: Chawla S, Blay JY, Rutkowski P et al. Denosumab in patients with giant-cell tumour of bone: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2019;20:1719-29.

Proseguono gli studi sugli oncogeni di fusione, e in particolare su uno collegato al sarcoma di Ewing, che potrebbe aiutare a capire meglio il comportamento del tumore ed è stato oggetto di un articolo pubblicato da un gruppo di ricercatori francesi. Gli oncogeni di fusione si formano in seguito a modificazioni del DNA che portano all’affiancamento di due geni normalmente separati, alterandone la codifica o le sequenze regolatorie. I trascritti di fusione, prodotti dai geni di fusione, sono implicati nella formazione di tumori e il loro studio può fornire indicazioni sulla diagnosi, la prognosi e anche la terapia.

Il nuovo oncogene di fusione
L’oncogene di fusione LMO3-BORCS5 è stato recentemente descritto alla diagnosi e nella recidiva nel tumore di in un paziente con sarcoma di Ewing, all’interno di un gruppo di tumori pediatrici in fase di recidiva. Con questo nuovo studio è stato approfondito in laboratorio, in vitro e in vivo, il ruolo e la funzione di tale oncogene, in particolare in relazione allo sviluppo o alla resistenza dei tumori. In vitro i ricercatori segnalano una serie di modifiche collegate all’oncogene di fusione che portano a favorire lo sviluppo del tumore e anche a ridurre la sensibilità al trattamento, e in vivo (nel topo) un potenziale oncogenico alto nel causare tumori.

Prospettive
Gli autori riportano come gli studi sugli oncogeni di fusione nei casi di recidiva possano fornire dati importanti per comprendere i meccanismi che portano alla progressione del tumore e a una minore sensibilità e dunque risposta alle terapie. La scoperta di LMO3-BORCS5 sottolineerebbe il ruolo importante dei trascritti di fusione non solo per l’inizio dello sviluppo di un tumore ma anche nelle fasi successive, quindi nella sua progressione e nella resistenza, anche in un singolo paziente con tale alterazione del DNA. In questo senso emerge l’importanza di considerare, per il trattamento, anche le alterazioni alla base del tumore nel singolo individuo e il ruolo della medicina personalizzata, in cui i trascritti di fusione rappresenterebbero uno strumento utilizzabile e dovrebbero essere studiati in nuovi trial clinici sul genoma.

Testo a cura di Valeria Confalonieri
Fonte: Dupain C, Gracia C, Harttrampf AC et al. Newly identified LMO3-BORCS5 fusion oncogene in Ewing sarcoma at relapse is a driver of tumor progression. Oncogene 2019; 38: 7200-7215

Si apre una nuova possibilità terapeutica per il tumore sinoviale a cellule giganti, con l’autorizzazione all’immissione in commercio da parte della Food and Drug Administration (FDA, l’agenzia statunitense di controllo sugli alimenti e i farmaci) e l’avvio del processo di validazione scientifica da parte dell’European Medicines Agency (EMA, l’agenzia europea di controllo dei medicinali) di pexidartinib, a seguito dei risultati ottenuti nello studio ENLIVEN. Pexidartinib è un farmaco che agisce sulla citochina CSF1 (colony stimulating factor 1), la cui espressione alterata è caratteristica di questo tipo di tumore.

Un tumore raro, la ricerca di terapie
Il tumore tenosinoviale a cellule giganti, anche conosciuto come tumore a cellule giganti delle guaine nervose o come sinovite villonodulare pigmentata (TGCT, Tenosynovial Giant Cell Tumor) è una patologia di origine mesenchimale (tessuto con funzione di sostegno da cui derivano i diversi tipi di tessuto connettivo) rara, localmente aggressiva che spesso origina dalla sinovia delle articolazioni o dalle guaine tendinee. Solo una minoranza delle cellule che compongono la lesione è neoplastica e queste cellule esprimono in maniera aberrante il CSF1 come risultato di un’alterazione genetica localizzata sul cromosoma1. Il CSF1 è una citochina che richiama cellule infiammatorie che compongono la gran parte del tumore.
Si tratta di un tumore molto raro che si stima ogni anno colpisca 43 individui su 1 milione. La resezione chirurgica rappresenta il trattamento standard, tuttavia la recidiva è piuttosto frequente (soprattutto nella forma diffusa che rappresenta il 10% dei casi) e ripetuti interventi chirurgici sono causa di aumentata morbilità (numero di casi di tale patologia) e limitazione funzionale delle articolazioni colpite. Inoltre, la persistenza di malattia causa un danno delle cartilagini, distruzione ed erosione dell’osso che si aggiunge alla limitazione funzionale causata dalla massa tumorale e dal versamento, che talora rendono necessari interventi chirurgici con resezioni maggiori e anche l’amputazione. Non sono disponibili trattamenti sistemici per questi tumori, nonostante alcuni farmaci innovativi appartenenti alla classe delle tirosinochinasi, come imatinib e nilotinib, abbiano mostrato attività.

Il punto di partenza
Pexidartinib è una piccola molecola inibitore di tirosinochinasi orale che inibisce il CSF1R, il recettore del CSF1, oltre ad altre tirosinochinasi. In uno studio di fase 1 di 23 pazienti con TGCT, il 52% ha risposto alla terapia ottenendo una riduzione delle lesioni tumorali. Tale risultato ha portato al presente studio, nel quale è stata valutato l’attività ed efficacia di Pexidartinib rispetto al placebo in pazienti con TGCT con malattia sintomatica e avanzata, per i quali la resezione chirurgica non è stata raccomandata in quanto potenzialmente associata a limitazioni funzionali o morbilità gravi secondo il parere di almeno due chirurghi esperti o di un gruppo multidisciplinare.

Le caratteristiche del nuovo studio
Si tratta di uno studio randomizzato di fase III articolato in due parti. La prima parte era in doppio cieco (quindi né i pazienti né i medici sapevano se sarebbe stato assunto/somministrato il farmaco o il placebo), in cui i pazienti sono stati assegnati, in modo casuale, al gruppo pexidartinib o placebo. Gli individui inclusi nel gruppo con pexidartinib hanno ricevuto una dose di carico per le prime 2 settimane, seguita da un dosaggio pari a 800 mg al giorno (400 mg x 2 volte al giorno) per 22 settimane. La seconda parte dello studio era invece in aperto e i pazienti in progressione che avevano ricevuto placebo nella prima parte dello studio potevano ricevere il farmaco attivo.
L’obiettivo primario era la valutazione centralizzata della risposta alla 25esima settimana, dopo la prima fase dello studio. Obiettivi secondari erano i cambiamenti medi del range di movimento dell’articolazione colpita, la risposta volumetrica valutata da revisione centralizzata secondo criteri specifici per il TCGT, il grado di rigidità secondo analogo numerico, il dolore, la durata della risposta.
Infine, il profilo di sicurezza è stato analizzato in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose della molecola in studio.

I risultati ottenuti con pexidartinib
Tra maggio 2015 e settembre 2016 sono stati randomizzati 120 pazienti, 61 nel gruppo con pexidartinib e 59 nel gruppo con placebo. Il 15% dei pazienti nel gruppo di trattamento ha interrotto precocemente per eventi avversi. La percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta globale alla 25esima settimana è stata maggiore nei pazienti trattati con pexidartinib rispetto ai pazienti con placebo: 24 pazienti sui 61 trattati con pexidartinib (39%) rispetto a 0 pazienti su 59 trattati con placebo (0%). Al momento dell’analisi dello studio, il 53% dei pazienti in trattamento era in risposta, avendo ottenuto un’ulteriore regressione delle dimensioni della lesione dopo un periodo più prolungato di trattamento. La probabilità di risposta utilizzando i criteri volumentrici è stata del 56% alla 25esima settimana e del 64% al momento della analisi dello studio. Dei 30 pazienti randomizzati nel gruppo placebo e poi trattati con pexidartinib nella seconda parte dello studio, il 53% ha ottenuto una risposta dimensionale.
I pazienti in trattamento attivo hanno avuto un miglioramento della mobilità, del dolore e della rigidità. Eventi avversi gravi sono stati riscontrati nel 13% dei pazienti trattati con pexidartinib e hanno riguardato soprattutto la tossicità epatica. Cambiamenti del colore dei capelli (67%), astenia (54%), nausea (38%) incremento del valore degli enzimi epatici (30%) e alterazioni del gusto (25%) sono stati gli eventi avversi più frequentemente associati al pexidartinib.
Il profilo di sicurezza di pexidartinib merita particolare attenzione. Gli eventi avversi più gravi sono stati a carico del fegato, soprattutto rialzo degli enzimi epatici e degli indici di colestasi, condizione che impone un monitoraggio stretto degli esami di funzionalità epatica in corso di trattamento.

Quale la novità
Altri inibitori di chinasi (come per esempio imatinib e nilotinib) avevano mostrato attività, seppure più limitata, in questo raro tumore. Pexidartinib è la prima terapia sistemica a mostrare attività nei TGCT con miglioramento dei sintomi e della funzione; l’epatotossicità è un rischio identificato legato alla terapia e deve essere attentamente valutato e discusso con il paziente.
Si tratta di una opzione molto valida in pazienti accuratamente selezionati non candidabili a chirurgia o per i quali la chirurgia avrebbe esiti importanti. Il ruolo e il corretto timing nell’ambito di trattamenti multimodali richiederanno ulteriori studi, come anche la durata ottimale del trattamento.

Quali le prospettive
Pexidartinib è la prima terapia sistemica con cui è stata ottenuta una consistente risposta tumorale nel TGCT con miglioramento dei sintomi e degli esiti funzionali. Sulla base dei risultati di questo studio la Food and Drug Administration (FDA, l’agenzia statunitense di controllo sugli alimenti e i farmaci) ha approvato l’utilizzo del farmaco per pazienti con TGCT sintomatici e non suscettibile di chirurgia e anche l’European Medicines Agency (EMA, l’agenzia europea di controllo dei medicinali) ha convalidato la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio che ha dato inizio al processo di valutazione scientifica da parte del comitato europeo per i medicinali a uso umano. Pexidartinib ha inoltre ricevuto dalla commissione europea la designazione di farmaco orfano (farmaco per malattie rare).

Testo a cura di Federica Grosso
Fonte: Tap WD, Gelderblom H, Palmerini E, et al. Pexidartinib versus placebo for advanced tenosynovial giant cell tumour (ENLIVEN): a randomised phase 3 trial. Lancet 2019;394:478-87.

Un milione di nuove diagnosi di tumore l’anno colpiscono i giovani nella fascia di età tra i 15 e i 39 anni. Negli ultimi tempi, la ricerca ha iniziato a interessarsi a loro perché ha capito che sono una categoria a sé stante, con caratteristiche e criticità particolari, legate alla loro età, e che richiedono un approccio nuovo, dedicato.
Prima questi pazienti non avevano un’appartenenza: troppo grandi per essere considerati pediatrici, ma con un metabolismo diverso dagli adulti, stavano in una terra di nessuno, trascurata dalla ricerca e dalla organizzazione dei reparti ospedalieri.
Da qualche anno, finalmente, i clinici e i ricercatori hanno dato loro spazio e hanno un nome: AYA, che sta per Adolescents and Young Adults, il punto di partenza per rivendicare un’identità e iniziare a farsi notare.
Ed era il caso, data la rilevanza del problema nei Paesi occidentali ad alto reddito: in questa fascia di età, i tumori sono la principale causa di morte per malattia (e la seconda causa in assoluto di mortalità, dopo quella per incidenti stradali e suicidi/omicidi).
Esistono tumori, come il sarcoma delle ossa, il linfoma di Hodgkin e i tumori della linea germinale che raggiungono la loro massima frequenza in questa popolazione e altri, come il tumore al seno, il melanoma e il tumore della tiroide, che sono comunque molto diffusi.

Le sfide tipiche dell’adolescenza
I pazienti AYA sono innanzitutto persone che attraversano una fase della vita di crescita e cambiamento. Le sfide poste dal loro essere pazienti oncologici sono analoghe a quelle dei loro coetanei sani: il senso di invulnerabilità, che li porta a non prestare attenzione ai primi segni con cui si manifesta la malattia e ad arrivare tardi alla diagnosi anche perché, in genere, non badano alla loro salute e hanno altre priorità per la testa.
Una volta ricevuta la diagnosi di tumore, la caratteristica “trasgressiva” dell’adolescenza, che induce a fare di testa propria, si può ripercuotere sull’aderenza al trattamento: i curanti devono impegnarsi e mettere in campo molta pazienza e grande competenza comunicativa per convincere i ragazzi a seguire i piani terapeutici.
La chemioterapia impatta poi sul loro sviluppo e sulla loro vita sessuale presente e futura: la comune difficoltà degli adolescenti ad accettare la loro immagine corporea, imperfetta per definizione, viene amplificata dalla malattia e dai trattamenti. E poi devono considerare e arrivare ad accettare le limitazioni di fertilità e la tossicità delle cure, che si possono manifestare nel medio e nel lungo termine.

Il recupero della ricerca
Nathalie Gaspar, responsabile dell’Unità AYA del Campus oncologico Gustave Roussy (Villejuif, Francia) spiega come mai i giovani sono stati trascurati dalla ricerca: “Nello scenario attuale, lo sviluppo di nuovi farmaci per la popolazione pediatrica e per quella adulta prosegue su due strade parallele. Questa fascia di età, che cade nel mezzo, è stata esclusa dai trial clinici o è stata inclusa in maniera impropria, senza considerare le sue specificità. Sono venute a mancare le indicazioni della ricerca per questi giovani pazienti anche quando erano disponibili molecole che sulla carta (cioè sulla base di un razionale biologico) potevano essere adatte anche a loro”.
Inoltre – regola che vale per tutti ma che diventa cruciale per i giovani pazienti – una cura di qualità deve tener conto anche delle ripercussioni della malattia sulla loro psiche in sviluppo e sulla loro vita sociale e relazionale.
Ora, come si diceva, le cose stanno cambiando, e in molti centri oncologici all’avanguardia, anche in Italia, esistono unità di cura multidisciplinari a loro dedicate, con protocolli di ricerca specifici per la categoria AYA e iniziative molteplici nei diversi settori (medici, psicologici, sociali) per una presa in carico a tutto tondo delle loro necessità.

Fonte:
Cristina Ferrario, The big challenge of treating adolescents and young adults with cancer. CancerWorld, 29 Jul 2019.