Il punto di partenza

Negli ultimi anni l’immunoterapia è diventata una valida arma terapeutica per numerose neoplasie, in particolare per il melanoma ed il tumore del polmone. Il meccanismo d’azione dell’immunoterapia è diverso dai chemioterapici: mentre i farmaci chemioterapici hanno un effetto diretto sulle cellule tumorali, l’immunoterapia stimola il sistema immunitario del paziente contro il tumore. Questo si ottiene attraverso l’utilizzo di anticorpi monoclonali, diretti contro bersagli chiamati checkpoint immunitari (i più noti sono PD-11 e CTLA-4), che vengono bloccati dalle cellule tumorali stesse, ripristinando e rinforzando così l’immunità antitumorale naturale dell’organismo. Questi farmaci possono essere somministrati da soli o in associazione con altri farmaci antitumorali, in particolare chemioterapici, andando ad amplificarne l’efficacia, con un profilo di tossicità generalmente migliore rispetto i farmaci tradizionali. Per quanto riguarda i sarcomi dei tessuti molli, vi erano evidenze di risposta in alcuni istotipi, ma non erano ancora stati presentati dati di attività su casistiche specifiche.

Che cosa è stato fatto

Nivolumab e Pembrolizumab sono farmaci biologici, anticorpi monoclonali diretti contro il checkpoint immunitario PD-1. Ipilimumab è anch’esso un anticorpo monoclonale ad azione immunitaria, ma diretto contro il checkpoint CTLA-4.

All’ultimo convegno dell’American Association of Clinical Oncology (ASCO) tenutosi a giugno 2020 sono stati presentati i dati di tre interessanti studi volti a testare l’efficacia dell’immunoterapia nei sarcomi, in particolare:

1)    ALLIANCE A091401*: studio clinico di fase II multicentrico per pazienti affetti da sarcoma metastatico con la finalità di valutare la probabilità di risposta al trattamento con Nivolumab ed Ipilimumab rispetto al solo Nivolumab. Vengono presentati i risultati di tre sottogruppi di sarcomi: sarcoma pleomorfo dedifferenziato (UPS, 29 pazienti), liposarcoma dedifferenziato (DDLS, 29 pazienti) e tumori stromali gastrointestinali (GIST, 21 pazienti). Nei primi due gruppi di sarcomi, è stato raggiunto l’obiettivo primario con la associazione di Ipilimumab e Nivolumab (probabilità di risposta del 28% e del 14% con la combinazione vs 7% e 6% con il solo Nivolumab nei due sottogruppi rispettivamente).

2)    SAINT**: studio clinico di fase I/II volto a testare sicurezza ed efficacia dell’associazione di Ipilimumab, Nivolumab e Trabectidina nel trattamento di prima linea dei sarcomi dei tessuti molli avanzati (arruolati 41 pazienti con diverse istologie). Questa associazione ha dimostrato segnali interessanti di attività (risposta parziale o completa nel 22% dei pazienti, in particolare negli istotipi leiomiosarcoma, sarcoma pleomorfo e sinovial sarcoma, controllo di malattia nell’87% dei pazienti), con un profilo di tossicità favorevole.

3)    Ipilimumab e Nivolumab in neoadiuvante***: studio clinico di fase II volto a valutare l’efficacia dell’associazione di Ipilimumab e Nivolumab rispetto al solo Nivolumab in pazienti affetti da DDLPS retroperitoneale o UPS delle estremità o del tronco operabili, trattati con radioterapia concomitante a finalità neoadiuvante (24 pazienti arruolati). Nel gruppo di pazienti affetti da sarcoma pleomorfo dedifferenziato è stata rilevata attività clinica (in particolare per quanto riguarda la risposta patologica evidenziata all’esame istologico), con tossicità in linea con quanto atteso e senza necessità di rinvii della chirurgia.

Qual è il principale risultato

I dati di questi tre studi sono incoraggianti sia per la possibile attività dell’associazione di Ipilimumab e Nivolumab, che il possibile ruolo della combinazione tra immunoterapia e chemioterapia e il suo utilizzo anche in fase pre-operatoria in associazione alla radioterapia. In particolare, alcuni istotipi (ad esempio il sarcoma pleomorfo) hanno mostrato sensibilità a questo approccio. Il profilo di tossicità dell’ immunoterapia, in particolare dell’associazione a due farmaci, è paragonabile a quanto già evidenziato in analoghi studi in altre neoplasie. Si tratta in ogni caso di studi di fase II che necessitano conferme e inoltre non esistono dei fattori predittivi di risposta all’immunoterapia che possano aiutare nella selezione dei pazienti da candidare a tali trattamenti.

Perché sono importanti questi lavori e quali le possibili ricadute

Ipilimumab e Nivolumab sono due immunoterapici che hanno ottenuto valide risposte in diverse neoplasie con profili di tossicità in genere migliori rispetto alle chemioterapie e risposte talvolta più prolungate nel tempo. La possibilità di utilizzo anche nei sarcomi dovrà essere ancora valutata in studi più ampi, ma potrebbe rappresentare un’ulteriore valida arma terapeutica in diverse fasi di malattia.

Testo a cura di Federica Grosso

Fonti:
(*) A multicentre phase II study of nivolumab +/- ipilimumab for patients with metastatic sarcoma (Alliance A091401): Results of expansion cohorts. James Lin Chen et al, ASCO 2020.

Registrazione su ClinicalTrials.gov numero NCT02500797

(**) SAINT: Results of an expanded phase II study using safe amounts of Ipilimumab (I), nivolumab (N) and trabectedin (T) as first line treatment of advanced soft tissue sarcoma. Erlinda Maria Gordon et al, ASCO 2020.    

Registrazione su ClinicalTrials.gov numero NCT03138161

(***) Preliminary results of a phase II study of neoadjuvant checkpoint blockade for surgically resectable undifferentiated pleomorphic sarcoma  (UPS) and dedifferentiated liposarcoma (DDLPS). Christina Lynn Roland et al, ASCO 2020.

Registrazione su ClinicalTrials.gov numero NCT03307616

Il punto di partenza

I tumori maligni che originano dall’osso sono neoplasie molto rare e rappresentano meno dello 0.2% di tutti i tumori maligni. I tipi più comuni comprendono il condrosarcoma (30%), l’osteosarcoma (35% circa), e il sarcoma di Ewing (16% circa). Questi ultimi due colpiscono prevalentemente bambini e  giovani adulti. Diversamente dagli stadi iniziali in cui la percentuale di successo terapeutico oggi è molto elevata (70-90%), il trattamento dei pazienti con sarcoma di Ewing o con osteosarcoma in stadio avanzato resta ancora poco soddisfacente, mancando una strategia terapeutica standard. Tra i meccanismi coinvolti nella crescita di questi tumori e nella loro capacità di originare  metastasi a distanza, vi sono i seguenti:

– l’angiogenesi (neoformazione dei vasi sanguigni) che avviene in modo aberrante e risulta collegata anche alla espressione di alcune proteine di membrana cellulare tra cui  VEGFA (Vascular endothelial growth factor A);

– l’iperattivazione (eccessiva attivazione) di una proteina cellulare chiamata MET.

Che cosa è stato fatto

Cabozantinib è un farmaco biologico, utilizzato negli ultimi anni in alcuni tipi di tumori solidi (prostata, rene, GIST), che agisce inibendo l’attivazione di VEGFA e di MET.Questo suo meccanismo d’azione ha costituito un forte razionale per valutare il suo possibile impiego anche in pazienti con osteosarcoma e sarcoma di Ewing.

CABONE è lo studio clinico, di fase 2,  a braccio singolo (studio non randomizzato ), condotto in 10 centri nell’ambito del Gruppo Sarcomi Francese (FSG), e pubblicato nel febbraio scorso, con la finalità d’indagare l’attività di cabozantinib in pazienti di età maggiore o uguale a 12 anni, affetti da sarcoma di Ewing e osteosarcoma avanzato. In particolare l’end point primario per il  sarcoma di Ewing è stato quello di valutare la risposta obittiva a 6 mesi dall’inizio del trattamento; nell’osteosarcoma, l’end point è stato duplice: la risposta obiettiva a 6 mesi e la non progressione di malattia a 6 mesi

Tra l’aprile 2015 e il luglio 2018, 90 pazienti (45 con sarcoma di Ewing e 45 con osteosarcoma) sono stati arruolati in questo studio.

Qual è il principale risultato

Più del 70% dei pazienti con sarcoma di Ewing ha ottenuto un controllo della malattia, con un 26% (10 su 39 pazienti) di risposte obiettive al trattamento entro 6 mesi dall’inizio della terapia; inoltre 19 su 42 pazienti (45%) con osteosarcoma hanno ottenuto un controllo della malattia in corso di trattamento.

Buono il profilo di tossicità del farmaco.

Perché è importante questo lavoro e quali le possibili ricadute

Il cabozantinib può rappresentare una valida opzione terapeutica per pazienti con sarcoma di Ewing avanzato o con osteosarcoma  e la sua efficacia merita di essere confermata con ulteriori studi clinici.

Testo a cura di Federica Grosso

Fonte: (*) Cabozantinib in patients with advanced Ewing sarcoma or osteosarcoma (CABONE): a multicentre, single-arm, phase 2 trial; Antoine Italiano et Al; Lancet Oncol 2020; 21: 446–55

Registrazione su ClinicalTrials.gov numero NCT02243605

Il punto di partenza

Il tumore fibroso solitario (SFT) è una neoplasia molto rara; costituisce meno del 2% di tutti i sarcomi dei tessuti molli (STS) e presenta un’ incidenza inferiore a 0.1/100.000 persone/anno. Si origina più frequentemente  nella cavità toracica o addominale. Esistono tre principali tipi istologici di SFT – tipico,  maligno e dedifferenziato- sulla base di specifiche caratteristiche cellulari che ne indicano il grado di aggressività clinica, inclusa la capacità di sviluppare localizzazioni di malattia a distanza dal sito di origine (metastasi). Il comportamento clinico è in generale molto variabile e di difficile previsione. Nella maggioranza dei casi i SFT si presentano localizzati alla diagnosi. Questo fa sì che la  chirurgia- eseguita con margini appropriati- sia la terapia di elezione capace di consentire  circa 10 anni di sopravvivenza nel 54%-89% dei casi . Tuttavia la capacità della malattia di trasformarsi nel tempo in forme avanzate è elevata e si aggira tra il 35% e il 45% dei casi.

Che cosa è stato fatto

Le opzioni terapeutiche ad oggi disponibili nella malattia avanzata sono rappresentate dalla chemioterapia (farmaci citotossici), o in alternativa da farmaci biologici cosiddetti antiangiogenetici. I dati scientifici sull’efficacia sono purtroppo scarsi. La rarità della patologia e la necessità del trattamento dei pazienti presso centri specialistici per i sarcomi hanno reso per molto tempo difficile la conduzione di studi sperimentali di tipo prospettico.

Negli ultimi anni, 16 centri internazionali facenti parte dei Gruppi Sarcomi Francese, Spagnolo e Italiano, hanno deciso di unire le forze e pianificare uno studio clinico (*) con lo scopo di valutare l’attività di uno specifico farmaco biologico, chiamato pazopanib, in pazienti affetti da SFT avanzato, non operabile. Il pazopanib non è un chemioterapico classico, ma previene la crescita dei vasi sanguigni che nutrono il tumore, riducendo così, o rallentando la crescita delle cellule tumorali, ed era già stato approvato, in Italia dal 2012, per il trattamento di alcuni sottotipi di sarcomi dei tessuti molli degli adulti, precedentemente sottoposti a chemioterapia.

36 Pazienti, di cui 34 con diagnosi di SFT maligno e 2 con sottotipo SFT dedifferenziato hanno partecipato allo studio durato  circa due anni – tra giugno 2014 e novembre 2016.

Qual è il principale risultato

I risultati dello studio (*), pubblicati nel 2019, hanno evidenziato nei pazienti con istotipo maligno un segnale di attività incoraggiante, anche in pazienti che avevano già ricevuto trattamenti chemioterapici, mostrando probabilità di controllo della malattia nel 77%. Lo studio per il sottogruppo di pazienti con SFT dedifferenziato è invece stato chiuso precocemente per  l’ assenza di beneficio dal trattamento ( resistenza al farmaco).

Lo scorso febbraio (2020), sono stati pubblicati (**)anche i dati di attività di pazopanib sul sottogruppo di pazienti con SFT tipico . L’endpoint primario era quello di valutare la proporzione di pazienti capaci di rispondere (in maniera completa o parziale) al trattamento. Endpoints secondari  La quasi totalità dei pazienti (30 su 31 valutati) ha ottenuto un controllo della malattia, con un 58% di risposte parziali secondo i criteri radiologici internazionali.

Comparando i risultati con pazopanib nei due sottogruppi ( SFT tipico e SFT maligno) si è osservata una risposta parziale sovrapponibile ( 58%  nel primo verso il 51% nel secondo);una maggior proporzione di pazienti con malattia stabile (39% nel primo verso il 26% nel secondo) e una minor proporzione di  pazienti con malattia in progressione (3% nel primo verso il 23% nel secondo).

Perché è importante questo lavoro e quali le possibili ricadute

Gli Autori dello studio ritengono che pazopanib  possa essere considerato farmaco di prima linea per il trattamento dei pazienti affetti da SFT tipico. Saranno tuttavia necessari ulteriori studi di confronto con terapie standard per confermare o meno questi risultati.

Testo a cura di Federica Grosso
Fonte: (*)Pazopanib for treatment of advanced malignant and dedifferentiated solitary fibrous tumour: a multicentre, single-arm, phase 2 trial;Javier Martin-Broto et  Al.;Lancet Oncol 2019; 20: 134–44;http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(18)30676-4   

(**)Pazopanib for treatment of typical solitary fibrous tumours: a multicentre, single-arm, phase 2 trial; Javier Martin-Broto et  Al.;Lancet Oncol 2020; 21: 456–66; https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(19)30826-5 .

Registrazione su ClinicalTrials.gov numero NCT02066285 e European Clinical Trials Database, EudraCT 2013-005456-15

Il punto di partenza

Lo studio è stato condotto per valutare se nei pazienti con sarcoma dei tessuti molli (STS) ad alto rischio, localizzato alle estremità o alla parete toracica, la chemioterapia neoadiuvante (chemioterapia somministrata prima della chirurgia) istotipo-specifica,  ovvero “su misura” per lo specifico istotipo, consente di ottenere risultati migliori rispetto alla chemioterapia neoadiuvante standard basata su antracicline e ifosfamide.

Che cosa è stato fatto

Lo studio- randomizzato di fase III- ha incluso 287 pazienti con sarcomi ad alto-rischio (Grado 3; dimensioni > 5 cm), localizzati alle estremità o alla parete toracica. Cinque gli istotipi presenti: liposarcoma mixoide ad alto grado (HG-MLPS); leiomiosarcoma (LMS); sarcoma sinoviale (SS); tumore maligno della guaina nervosa periferica (MNPST); sarcoma pleomorfico indifferenziato (UPS). I pazienti, secondo modalità randomizzata, sono stati assegnati, nel rapporto 1:1, al trattamento di 3 cicli di A+I (Antraciclina + Ifosfamide) o a quello con chemioterapia istotipo-specifica (HT). Il trattamento chemioterapico istotipo-specifico utilizzato è stato il seguente: trabectedina nel liposarcoma mixoide ad alto grado (HG-MLPS); gemcitabina più dacarbazina nel leiomiosarcoma (LMS); infusione prolungata di ifosfamide ad alte dosi nel sarcoma sinoviale (SS); etoposide più ifosfamide nel tumore maligno della guaina nervosa periferica (MNPST); gemcitabina più docetaxel nel sarcoma pleomorfico indifferenziato (UPS). Gli end-points, primario e secondario, sono stati fissati, rispettivamente, nella sopravvivenza libera da malattia (Disease Free Survival-DFS) e nella sopravvivenza complessiva (Overall Survival-OS).

Qual è il principale risultato

I risultati dimostrano (curva Kaplan-Meier) che la chemioterapia istotipo-specifica (HT) in pazienti con STS ad alto-rischio non ha portato al miglioramento dei risultati in termini di DFS e OS.

Perché è importante questo lavoro e quali le possibili ricadute

Lo studio è importante perché evidenzia che il regime standard di chemioterapia neoadiuvante –basata su antracicline e ifosfamide- rimane la miglior scelta per i pazienti con sarcoma dei tessuti molli ad alto-rischio, localizzato alle estremità e alla parete toracica.

Testo a cura di Ornella Gonzato
Fonte:
Neoadjuvant Chemotherapy in High-Risk Soft Tissue Sarcomas: Final Results of a Randomized Trial From Italian (ISG), Spanish (GEIS), French (FSG), and Polish (PSG) Sarcoma Groups ; Alessandro Gronchi et Al; Journal of Clinical Oncology;  May 18, 2020.

DOI: 10.1200/JCO.19.03289

Il punto di partenza

Il Leiomiosarcoma è uno dei più comuni sottotipi (istotipi) di Sarcoma dei Tessuti Molli (STSs) e rappresenta circa il 10-20% di tutti i STSs. Può originarsi in qualsiasi parte del corpo anche se più frequentemente nel retroperitoneo, arti, utero. Vi sono alcune evidenze cliniche che supportano l’ipotesi che la sede di origine influisca sia sulla prognosi che sulla risposta ai trattamenti. Nelle forme localizzate, la chirurgia rimane ancora il trattamento principale. Tuttavia la malattia tende spesso a recidivare nonostante la chirurgia sia eseguita in modo ottimale. Per i pazienti metastatici, il trattamento chemioterapico di prima linea si basa ancora oggi sulle antracicline, doxorubicina da sola o in combinazione con ifosfamide o dacarbazina. La completa remissione della malattia è rara. L’utilizzo di chemioterapici di seconda linea- secondo l’approccio basato sullo specifico istotipo- ha evidenziato ad oggi solo risultati di tipo anedottico, senza dimostrare un superamento dei risultati ottenuti con le antracicline. Il trattamento ottimale dei pazienti con leiomiosarcoma avanzato è tuttora oggetto di discussione della comunità scientifica.

Che cosa è stato fatto

E’ stato condotto uno studio retrospettivo su 333 pazienti con leiomiosarcoma trattati – tra il 2010 e il 2015- in 18 centri afferenti all’EORTC-STBSG e distribuiti in 9 diversi Paesi. Di questi pazienti, il 39% dei pazienti era stato trattato con doxorubicina e dacarbazina; il 23% con doxorubicina e ifosfamide; il 38% con solo doxorubicina. Gli end-points valutati sono stati il PFS ( Progression Free Survival- sopravvivenza libera da malattia), l’OS (Overall Survival- sopravvivenza complessiva) e l’ORR ( Overall Response Rate- tasso di risposta complessiva).

Qual è il principale risultato

Il trattamento con doxorubicina in combinazione con dacarbazina ha dimostrato i migliori risultati in termini di PFS (maggiore di 9 mesi)  e ORR (circa 30%) rispetto agli altri due tipi di trattamento analizzati. L’analisi non ha tuttavia mostrato effetti significativi sull’OS.

Perché è importante questo lavoro e quali le possibili ricadute

Lo studio conferma da un lato migliori risultati del trattamento con doxorubicina e dacarbazina e dall’altro il limitato risultato della combinazione con l’ifosfamide ( minor ORR e OS tra i tre schemi di trattamento analizzati). Seppur la natura retrospettiva dello studio non conduca a conclusioni definitive, è raccomandata particolare attenzione nell’uso di ifosfamide- a causa della tossicità del farmaco- nei pazienti con leiomiosarcoma. La combinazione doxorubicina e dacarbazina risulta essere un’opzione terapeutica valida nei pazienti con leiomiosarcoma che merita  ulteriori approfondimenti attraverso nuovi studi di tipo prospettico. Sulle basi dei risultati di questo studio, si sta sviluppando nel contesto EORTC-STBSG  uno studio randomizzato di fase 3 con la finalità di esplorare meglio il ruolo del trattamento neo-adiuvante (trattamento prima della chirugia) con doxorubicina e dacarbazina  nei confronti della sola chirurgia in pazienti affetti da leiomiosarcoma retroperitoneale localizzato, con dimensioni maggiori di 5 cm e ad alto grado (studio STRASS2)

Testo a cura di Ornella Gonzato
Fonte:
Lorenzo d’Ambrosio, S. Stacchiotti, A.Gronchi, G. Grignani et al. Doxorubicin Plus Dacarbazine, Doxorubicin Plus Ifosfamide, or Doxorubicin Alone as a First-Line Treatment for Advanced Leiomyosarcoma: A Propensity Score Matching Analysis From the European Organization for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group.  Cancer 04 March, 2020

https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/cncr.32795 

https://doi.org/10.1002/cncr.32795