Bisogni e prospettive future dei pazienti con LMS- Il documento congiunto (position paper) della Fondazione Nazionale Leiomiosarcoma americana (NLMSF) e del Network Europeo dei pazienti con sarcoma (SPAEN)

I sarcomi dei tessuti molli (STSs) sono una famiglia di tumori molto eterogenea che comprende circa 175 diversi sottotipi istologici. Il leiomiosarcoma (LMS) è tra i sottotipi più frequenti e rappresenta circa il 10-20% di tutti i STSs. Il LMS colpisce principalmente la fascia di età adulta e tardo adulta con predominanza nel genere femminile. Anche i giovani possono esserne affetti, in particolare in presenza di sindromi genetiche quali Li-Fraumeni o Leiomiomatosi Ereditaria.

Il LMS origina da cellule muscolari lisce o dai loro precursori; può insorge in qualsiasi parte del corpo, in particolare utero, retroperitoneo e arti. In base alla sede anatomica colpita, si distinguono due macrogruppi: il LMS “extra-uterino” (retroperitoneo, vena cava inferiore o vena renale, gastrointestinale, sottocutaneo, arti) e il LMS “uterino”, che presentano caratteristiche distinte sul piano clinico e patologico. Il LMS tende a metastatizzare; le ricadute locali, dopo resezione primaria completa, sono meno frequenti rispetto ad altri tipi di sarcoma. Esistono differenti sottotipi di LMS, dal LMS dedifferenziato a quello epitelioide, al mixoide, al pleomorfo. I sintomi sono per la maggior parte aspecifici e collegati alla sede della malattia. Sintomi generali come febbre, fatica, perdita di peso, o sintomi gastrointestinali sono rari e solitamente associati alla fase avanzata della malattia. I pazienti con LMS retroperitoneale sono solitamente asintomatici; solo nei casi avanzati si osserva un aumento del volume addominale. Il LMS uterino può presentare sintomi come sanguinamento anomalo, al di fuori del ciclo mestruale.

La diagnosi istologica deve esser confermata da un patologo esperto e la strategia terapeutica decisa in seno a un Team Multidisciplinare (TMD) in un centro di riferimento, a cui i pazienti dovrebbero sempre esser riferiti.

LEIOMIOSARCOMI UTERINI

Leiomiosarcomi uterini localizzati.

L’isterectomia totale è il principale trattamento chirurgico che dovrebbe esser effettuato da ginecologi esperti della patologia. Purtroppo la maggior parte dei LMS uterini viene diagnosticata solo dopo l’intervento chirurgico effettuato per presunto leiomioma (fibroma); non vi sono esami radiologici che consentano di distinguere con sicurezza tra leiomioma e LMS uterino. La biopsia diagnostica pre-operatoria è raramente effettuata nonostante la sua rilevanza in merito alle raccomandazioni di trattamento.

Uno studio clinico prospettico ha mostrato che la radioterapia non dà benefici attesi nel LMS uterino. Il ruolo della chemioterapia adiuvante (ovvero effettuata dopo l’intervento chirurgico) rimane ancora dubbio. Tuttavia la chemioterapia dovrebbe esser considerata in caso di rottura del tumore durante l’intervento chirurgico.

Leiomiosarcomi uterini avanzati/metastatici.

La doxorubicina da sola o in associazione con ifosfamide rimane lo standard di riferimento (gold-standard) per il trattamento di prima linea dei STSs e di conseguenza anche del LMS uterino.

Per quanto riguarda i trattamenti di seconda o successiva linea, uno studio a braccio singolo condotto su 51 pazienti con malattia avanzata ha mostrato che la combinazione di gemcitabina e docetaxel risulta in una sopravvivenza complessiva media (OS) di 14,7 mesi, in una sopravivvenza media libera da malattia (PFS) di 6,7 mesi. A fronte di questi risultati, è stata evidenziata una tossicità importante, sia a livello ematologico che neurologico e polmonare. Altri studi hanno investigato sia l’associazione di gemcitabina e docetaxel che della sola gemcitabina.

La trabectedina rappresenta un’altra possibile scelta di trattamento. Il farmaco dimostra di essere mediamente ben tollerato, con tossicità non cumulativa. Alcuni studi hanno dimostrato che la trabectedina, in pazienti già trattate con antracicline, presenta un PFS migliore rispetto al trattamento con dacarbazina e un buon profilo di sicurezza/tossicità. Non vi sono invece differenze in merito alla sopravvivenza complessiva.

Pazopanib è un altro possibile farmaco per il trattamento; negli studi mostra una buona efficacia sia quando viene utilizzato nel LMS uterino in fase avanzata che nel LMS extrauterino.

In pazienti con limitata estensione di malattia metastatica, la terapia ormonale può essere considerata come una strategia di trattamento.  Letrozolo è un farmaco studiato, con buoni risultati, in pazienti con LMS uterino esprimente quantità di elevata recettori per estrogeno (ER) e/o progesterone (PgR).

LEIOMIOSARCOMI NON-UTERINI (EXTRA-UTERINI)

Leiomiosarcomi non- uterini localizzati

La chirurgia, estesa e con margini negativi (R0), rimane il trattamento principale nelle forme localizzate di LMS. Particolare considerazione deve esser prestata nella ricostruzione vascolare nel LMS che colpisce i vasi venosi principali, come la vena cava inferiore. Nel caso d’interventi chirurgici con margini positivi (R1 o R2), va considerato il re-intervento da parte di chirurghi specialisti, preceduto, se necessario, da trattamenti pre-operatori ( nel caso ad esempio che non si possano ottenere margini di resezione adeguata o la chirurgia possa esser associata a inaccettabile morbilità). Il tasso di ricadute locali e di quelle a distanza (metastasi) sono rispettivamente circa del 10-20% e del30-40% nel LMS ad alto grado.  Fattori predittivi indipendenti per la ricaduta locale sono le dimensioni del tumore e i margini chirurgici, mentre per le metastasi sono le dimensioni e il grado di malignità. La chirurgia effettuata da specialisti in centri di riferimento rimane centrale nell’ ottenere interventi appropriati, con margini negativi. Nel caso di tumori al limite dell’operabilità chirurgica, vanno considerati trattamenti neo-adiuvanti siano essi chemioterapia e/o radioterapia. Nel trattamento del LMS sono incluse anche tecniche di radioterapia avanzata, quali la radioterapia con fasci a intensità modulata (IMRT).

Nei pazienti con LMS degli arti ad alto rischio (G2-G3, dimensioni maggiori di 5 cm), la chirurgia è solitamente associata alla radioterapia, neoadiuvante o adiuvante. La radioterapia neo-adiuvante va invece attentamente considerata nei pazienti con LMS in sede retroperitoneale o nella pelvi, specie se il tumore è ai limiti dell’operabilità. Lo studio clinico STRASS-EORTC mostra che può esser considerata se il tumore è ai limiti della resecabilità mentre non apporta benefici nel caso in cui sia resecabile.

La chemioterapia adiuvante non è accettata a livello globale come standard di trattamento nei pazienti adulti con LMS poiché i dati disponibili derivano da studi comprendenti diversi sottotipi di STSs. Tuttavia rimane un’opzione da considerare nel caso di pazienti con LMS ad alto rischio di ricaduta locale o a distanza.

La chemioterapia neoadiuvante può comportare diversi possibili benefici, come facilitare la chirurgia e riuscire a trattare precocemente possibili micrometastasi. Come per la chemioterapia adiuvante, non vi è al momento consenso generale sul suo ruolo. Può tuttavia esser considerata nel caso di pazienti con LMS degli arti /tronco ad alto rischio ( dimensioni > 5 cm, sede profonda, tumore vicino a strutture neurovascolari). Nel caso di necessità di chemioterapia neoadiuvante, la doxorubicina in associazione con ifosfamide rimane ad oggi il regime di scelta. Sono in corso studi per la valutazione di efficacia nel LMS retroperitoneale ( STRASS-2-EORTC).

Leiomiosarcomi non-uterini avanzati/metastatici

Il trattamento è ancora una sfida aperta. Per molti pazienti, l’obiettivo principale è mantenere la qualità di vita. L’età, le condizioni generali, le dimensioni del tumore, la presenza di eventuali malattie concomitanti, le aspettative del paziente sono tra i fattori da considerare per scegliere la strategia di trattamento migliore per alleviare i sintomi in coloro che sono altamente sintomatici o per cercare di prolungare al massimo la vita in coloro che sono asintomatici.

La chemioterapia standard di prima linea è ad oggi quella a base di antracicline. La doxorubicina rimane il farmaco di scelta, da sola o in associazione con ifosfamide. In questo ultimo caso, gli studi mostrano un miglioramento  sia della risposta (RR) che della sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) mentre non vi sono differenze significative di sopravvivenza complessiva (OS). L’ifosfamide da sola risulta efficace nei LMS uterini ma non in quelli extra-uterini. Altri farmaci oggetto di studi clinici per valutare la loro efficacia, in associazione o meno, sono dacarbazina, trabectidina, gemcitabina, docetaxel, pazopanib.

 

Sulla base dello stato dell’arte” sopra delineato, sono emersi i  seguenti bisogni ancora non soddisfatti e le prospettive future da sviluppare per colmare le carenze attuali e migliorare il trattamento dei pazienti con LMS.

1.  Sviluppare studi clinici disegnati specificatamente per i pazienti con LMS. La maggior parte dei dati di evidenza clinica oggi disponibili per il LMS risultano principalmente da studi che includono pazienti con diversi sottotipi di sarcoma, tra cui il LMS. Va tuttavia evidenziato che alcuni studi specificatamente sul LMS sono in corso in questo momento.

2.  Esplorare di nuove strategie terapeutiche. Oltre alla valutazione di farmaci per chemioterapia convenzionale, dovrebbero essere esplorate nuove possibilità come ad esempio quelle offerte dall’immunoterapia. Alcuni studi sono già in corso. E’ importante in ogni caso tener presente che la strategia terapeutica in queste malattie è solitamente multimodale e comprende l’associazione della chirurgia, chemioterapia

3.  Evitare la morcelizzazione. La morcelizzazione è una tecnica chirurgica mini invasiva per la rimozione di fibromi o dell’utero. E’ controindicata nel caso di tumori maligni a causa dell’elevato rischio di disseminazione delle cellule tumorali nella pelvi e nella cavità peritoneale, con conseguente cattiva prognosi per la paziente. Purtroppo troppo spesso le pazienti non sono sottoposte a biopsia e non ricevono quindi la diagnosi istologica prima dell’intervento di morcelizzazione. Il rischio di una diagnosi “inaspettata”di LMS uterino è stimata come frequenza pari a 1 paziente su 498. Le pazienti dovrebbe esser sempre coinvolte nella decisione clinica che le riguarda, attraverso il consenso informato, una chiara spiegazione sui rischi e benefici delle tecniche chirurgiche per la rimozione di sospetti fibromi e sull’utilità della biopsia prima della chirurgia. La finalità è giungere a una scelta pienamente informata da parte della paziente, individuando la strategia terapeutica più adatta alla propria condizione. E’ necessario investire maggiormente nella ricerca per sviluppare strumenti diagnostici pre-operatori e metodi per migliorare la sicurezza e l’efficacia delle tecniche chirurgiche come la morcelizzazione.  In aggiunta vi è bisogno di sviluppare una maggior collaborazione tra ginecologi oncologi e professionisti esperti nei sarcomi.

4.  Esplorare nuove possibilità terapeutiche tramite l’immunoterapia. Ad oggi, i risultati di diversi studi clinici hanno mostrato una scarsa risposta dei LMS uterini e vascolari a farmaci inibitori di checkpoint, sia quando utilizzati come monoterapia (anti-PD1/PDL1) che in combinazione tra loro o con altri chemioterapici citotossici. Sono tuttavia in corso diversi studi clinici per studiare la sicurezza ed efficacia della combinazione dei diversi farmaci disponibili.

5.  Studiare il ruolo del DNA tumore circolante (ctDNA) nei LMSs. Lo studio del ctDNA è un metodo non-invasivo che consente di identificare, tramite prelievo di sangue periferico, alterazioni genetiche, attraverso una tecnica di analisi (NGS) del DNA tumore circolante. Questo metodo può essere utilizzato con diverse finalità: diagnosi, valutazione della risposta alla terapia, prognosi, ricadute di malattia. Uno studio recente, ha mostrato ad esempio un insieme di alterazioni genomiche in pazienti con LMS metastatico. Sono però necessari ulteriori studi per comprendere il ruolo e l’utilità clinica del ctDNA nei pazienti con LMS. Sono in corso studi pilota ad esempio per valutare il ruolo del ctDNA come biomarker di risposta alla terapia in pazienti con LMS localizzato ad alto-grado.

6.  Implementare la raccolta dati (banche dati) relativi alla caratterizzazione molecolare, genomica e trascriptomica. Lo scopo è quello di riuscire a individuare possibili markers prognostici e predittivi oltre a disegnare studi clinici a partire dalle caratteristiche molecolari dei sottotipi di LMS. Negli ultimi anni, la ricerca ha identificato 3 sottotipi molecolari di LMS con distinti profili trascriptomici e differenti caratteristiche cliniche. Ad oggi si conosce che sulla base della differente sede anatomica di insorgenza, il LMS presenta differente storia naturale, prognosi e risposta alle terapie. Tuttavia le caratteristiche molecolari che potrebbero differenziare questi sottotipi restano ancora sconosciute. E’ necessario pertanto raccogliere dati su ampia scala sulle caratteristiche molecolari dei diversi sottotipi di LMS.

7.  Sviluppare la ricerca di base e traslazionale. E’ necessario sviluppare modelli di studio in laboratorio adeguati per conoscere il processo di oncogenesi del LMS e supportare quindi gli studi traslazionali che hanno lo scopo di utilizzare le conoscenze della ricerca di base per cercare nuove terapie. Considerata la rarità della malattia, strategie di ricerca coordinate e collaborazioni  internazionali potrebbero aiutare a massimizzare i risultati, utilizzando al meglio le risorse disponibili.

8.  Valutare tecnologie e modalità di imaging capaci di distinguere le caratteristiche del LMS. Le indagini effettuate con TC o RNM non sono specifiche per il LMS. In particolare nel caso dell’utero, non è facile distinguere in maniera certa tra leiomiomi da LMS, attraverso questo tipo di indagini. Un avanzamento sembra possibile attraverso l’uso della “radiomica”, un’analisi quantitativa delle immagini mediche, tramite opportuni metodi matematici e statistici.

9.  Assicurare la diagnosi precoce. Una diagnosi tempestiva e corretta è fondamentale per migliorare le possibilità di sopravvivenza. Purtroppo circa il 40% dei STSs viene diagnosticato quando è in stadio avanzato o in metastasi. Se la malattia è diagnosticata in stadio precoce, la possibilità di sopravvivenza a 5 anni è intorno all’81%; diversamente, si riduce in modo drammatico fino al 16% se la diagnosi avviene in fase avanzata. Si evidenzia pertanto la necessità di un insieme di azioni che vanno dall’informazione/educazione al riconoscimento medico della malattia, al riferimento ai centri specialistici in caso  di sospetto diagnostico, al miglioramento e innovazione delle tecnologie per la diagnosi, dalla radiologia al ctDNA.

10.  Sviluppare strumenti di valutazione centrati sul paziente: i Patient-Reported Outcomes (PROs). Si tratta di strumenti di valutazione miultidimensionali relativi agli aspetti correlati alla qualità di vita (HRQoL) finalizzati a includere la prospettiva del paziente nella ricerca e nel percorso clinico, in modo che i pazienti possano riportare direttamente la propria esperienza di malattia, senza interpretazioni da parte dei professionisti. La finalità è aiutare ricercatori e clinici a comprendere meglio i bisogni dei pazienti e individuare opportunità di miglioramento dei trattamenti. Nessuno meglio del paziente può riferire sull’esperienza e sui bisogni nell’affrontare la propria malattia. Alcuni strumenti validati di portata generale sono già in uso; la sfida è sviluppare strumenti specifici per i sarcomi e sottotipi di sarcomi.

11.  Migliorare la comunicazione, l’informazione. La rarità rende la patologia sconosciuta alla maggior parte delle persone. I pazienti colpiti si sentono spesso “soli”; hanno bisogno di informazioni sulla malattia e sui possibili trattamenti nelle diverse fasi della malattia che si configura come un percorso spesso complesso. Un paziente informato ha la possibilità di fare scelte informate e di condividere le decisioni terapeutiche.

12.  Affrontare i temi della sopravvivenza e del fine vita. Entrambi i temi presentano sfide per i pazienti. Da un lato la necessità di affrontare una “nuova normalità”, con percorsi di follow-up, quando necessari, e con il rischio potenziale di dover gestire effetti tardivi dei trattamenti; dall’altro il tema delicato del fine vita, purtroppo parte ancora della storia di molti pazienti con sarcoma.

Testo a cura di Ornella Gonzato

Fonte: Unmet Medical Needs and Future Perspectives for Leiomyosarcoma Patients—A Position Paper from the National LeioMyoSarcoma Foundation (NLMSF) and Sarcoma Patients EuroNet (SPAEN)

Il punto di partenza

Il sarcoma epitelioide è un sottotipo molto raro di sarcoma dei tessuti molli (rappresenta meno dell’1% di tutti i sarcomi), particolarmente aggressivo, che colpisce prevalentemente pazienti in età giovane adulta, maggiormente il sesso maschile, e che può originare virtualmente in tutti i distretti corporei (arti e tronco). È caratterizzato in circa il 90% dei casi da una mutazione specifica – che causa la perdita dell’espressione di una proteina con funzione di oncosoppressore chiamato INI1- che, ad oggi, è ritenuta una componente importante del processo diagnostico. La mutazione interferisce con i meccanismi di regolazione dell’espressione genica cellulare, causando l’attivazione di una proteina oncogene, chiamata EZH2.

La terapia di elezione del sarcoma epitelioide, in stadio limitato, si basa sulla chirurgia, associata o meno alla radioterapia. Tuttavia vi è un’elevatala probabilità che la malattia si ripresenti come recidiva locoregionale e/o con localizzazioni a distanza (metastasi in particolare a livello polmonare e linfonodale), anche dopo appropriato intervento chirurgico (exeresi ampia).

Il ruolo della terapia sistemica nella malattia avanzata e/o metastatica non è ancora del tutto chiaro. Il sarcoma epitelioide è una patologia “orfana”: la rarità rende difficile la conduzione di studi clinici volti a migliorare la conoscenza di questa patologia e quindi a ottimizzarne le scelte terapeutiche. Ad oggi la terapia di scelta comprende la chemioterapia convenzionale o l’utilizzo di farmaci biologici (quali ad esempio, gli inibitori delle tirosin chinasi come il pazopanib).

Che cosa è stato fatto

Tazemetostat è un farmaco orale, con meccanismo d’azione innovativo, essendo un inibitore selettivo di EZH2, recentemente approvato per l’utilizzo in campo ematologico, in particolare per il linfoma follicolare.

Tra il 2015 e il 2017 è stato condotto uno studio di fase II, multicentrico e internazionale (32 centri in 9 Paesi tra cui l’Italia), con un disegno cosiddetto basket, perché comprende sette coorti di pazienti con diverse patologie. La coorte 5 ha arruolato 62 pazienti con sarcoma epitelioide avanzato, che presentassero perdita di espressione di INI1 (o del corrispettivo gene codificante chiamato SMARCB1).  Il farmaco, assunto per via orale alla dose di 800 mg ogni 12 ore, continuativamente, si è dimostrato attivo in questa coorte di pazienti, con un tasso di risposte obiettive (riduzione del carico di malattia secondo i criteri radiologici internazionali) del 15% (9 pazienti su 62) e con un tasso di controllo della malattia del 26% a 32 settimane; le risposte si sono inoltre dimostrate durature (durata mediana della risposta non raggiunta dopo 13.8 mesi), con un ottimo profilo di tossicità del farmaco (effetti collaterali più comuni sono stati nausea, fatigue, perdita di peso e anemia, con pochi casi di riduzione di dose o di sospensione del trattamento a causa della scarsa tolleranza).

Qual è il principale risultato

Sulla base di questi dati, nel gennaio 2020 l’ente regolatorio americano (FDA) ha approvato il tazemetostat come opzione terapeutica valida per pazienti di età maggiore o uguale a 16 anni affetti da sarcoma epitelioide localmente avanzato o metastatico, non candidabili a trattamento chirurgico radicale.

È attualmente in corso uno studio di fase III volto a valutare l’efficacia del tazemetostat in associazione alla chemioterapia (doxorubicina) nei pazienti con sarcoma epitelioide avanzato.

Testo a cura di Federica Grosso

Fonti:
(*)Tazemetostat in advanced epithelioid sarcoma with loss of INI1/SMARCB1: an international, open-label, phase 2 basket study ; Mrinal Gounder et Al; Lancet Oncol 2020; 21: 1423–32 https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30451-4

Tazemetostat: First Approval; Sheridan M. Hoy1; Drugs (2020) 80:513–521https://doi.org/10.1007/s40265-020-01288-x

Il punto di partenza

Negli ultimi anni l’immunoterapia è diventata una valida arma terapeutica per numerose neoplasie, in particolare per il melanoma ed il tumore del polmone. Il meccanismo d’azione dell’immunoterapia è diverso dai chemioterapici: mentre i farmaci chemioterapici hanno un effetto diretto sulle cellule tumorali, l’immunoterapia stimola il sistema immunitario del paziente contro il tumore. Questo si ottiene attraverso l’utilizzo di anticorpi monoclonali, diretti contro bersagli chiamati checkpoint immunitari (i più noti sono PD-11 e CTLA-4), che vengono bloccati dalle cellule tumorali stesse, ripristinando e rinforzando così l’immunità antitumorale naturale dell’organismo. Questi farmaci possono essere somministrati da soli o in associazione con altri farmaci antitumorali, in particolare chemioterapici, andando ad amplificarne l’efficacia, con un profilo di tossicità generalmente migliore rispetto i farmaci tradizionali. Per quanto riguarda i sarcomi dei tessuti molli, vi erano evidenze di risposta in alcuni istotipi, ma non erano ancora stati presentati dati di attività su casistiche specifiche.

Che cosa è stato fatto

Nivolumab e Pembrolizumab sono farmaci biologici, anticorpi monoclonali diretti contro il checkpoint immunitario PD-1. Ipilimumab è anch’esso un anticorpo monoclonale ad azione immunitaria, ma diretto contro il checkpoint CTLA-4.

All’ultimo convegno dell’American Association of Clinical Oncology (ASCO) tenutosi a giugno 2020 sono stati presentati i dati di tre interessanti studi volti a testare l’efficacia dell’immunoterapia nei sarcomi, in particolare:

1)    ALLIANCE A091401*: studio clinico di fase II multicentrico per pazienti affetti da sarcoma metastatico con la finalità di valutare la probabilità di risposta al trattamento con Nivolumab ed Ipilimumab rispetto al solo Nivolumab. Vengono presentati i risultati di tre sottogruppi di sarcomi: sarcoma pleomorfo dedifferenziato (UPS, 29 pazienti), liposarcoma dedifferenziato (DDLS, 29 pazienti) e tumori stromali gastrointestinali (GIST, 21 pazienti). Nei primi due gruppi di sarcomi, è stato raggiunto l’obiettivo primario con la associazione di Ipilimumab e Nivolumab (probabilità di risposta del 28% e del 14% con la combinazione vs 7% e 6% con il solo Nivolumab nei due sottogruppi rispettivamente).

2)    SAINT**: studio clinico di fase I/II volto a testare sicurezza ed efficacia dell’associazione di Ipilimumab, Nivolumab e Trabectidina nel trattamento di prima linea dei sarcomi dei tessuti molli avanzati (arruolati 41 pazienti con diverse istologie). Questa associazione ha dimostrato segnali interessanti di attività (risposta parziale o completa nel 22% dei pazienti, in particolare negli istotipi leiomiosarcoma, sarcoma pleomorfo e sinovial sarcoma, controllo di malattia nell’87% dei pazienti), con un profilo di tossicità favorevole.

3)    Ipilimumab e Nivolumab in neoadiuvante***: studio clinico di fase II volto a valutare l’efficacia dell’associazione di Ipilimumab e Nivolumab rispetto al solo Nivolumab in pazienti affetti da DDLPS retroperitoneale o UPS delle estremità o del tronco operabili, trattati con radioterapia concomitante a finalità neoadiuvante (24 pazienti arruolati). Nel gruppo di pazienti affetti da sarcoma pleomorfo dedifferenziato è stata rilevata attività clinica (in particolare per quanto riguarda la risposta patologica evidenziata all’esame istologico), con tossicità in linea con quanto atteso e senza necessità di rinvii della chirurgia.

Qual è il principale risultato

I dati di questi tre studi sono incoraggianti sia per la possibile attività dell’associazione di Ipilimumab e Nivolumab, che il possibile ruolo della combinazione tra immunoterapia e chemioterapia e il suo utilizzo anche in fase pre-operatoria in associazione alla radioterapia. In particolare, alcuni istotipi (ad esempio il sarcoma pleomorfo) hanno mostrato sensibilità a questo approccio. Il profilo di tossicità dell’ immunoterapia, in particolare dell’associazione a due farmaci, è paragonabile a quanto già evidenziato in analoghi studi in altre neoplasie. Si tratta in ogni caso di studi di fase II che necessitano conferme e inoltre non esistono dei fattori predittivi di risposta all’immunoterapia che possano aiutare nella selezione dei pazienti da candidare a tali trattamenti.

Perché sono importanti questi lavori e quali le possibili ricadute

Ipilimumab e Nivolumab sono due immunoterapici che hanno ottenuto valide risposte in diverse neoplasie con profili di tossicità in genere migliori rispetto alle chemioterapie e risposte talvolta più prolungate nel tempo. La possibilità di utilizzo anche nei sarcomi dovrà essere ancora valutata in studi più ampi, ma potrebbe rappresentare un’ulteriore valida arma terapeutica in diverse fasi di malattia.

Testo a cura di Federica Grosso

Fonti:
(*) A multicentre phase II study of nivolumab +/- ipilimumab for patients with metastatic sarcoma (Alliance A091401): Results of expansion cohorts. James Lin Chen et al, ASCO 2020.

Registrazione su ClinicalTrials.gov numero NCT02500797

(**) SAINT: Results of an expanded phase II study using safe amounts of Ipilimumab (I), nivolumab (N) and trabectedin (T) as first line treatment of advanced soft tissue sarcoma. Erlinda Maria Gordon et al, ASCO 2020.    

Registrazione su ClinicalTrials.gov numero NCT03138161

(***) Preliminary results of a phase II study of neoadjuvant checkpoint blockade for surgically resectable undifferentiated pleomorphic sarcoma  (UPS) and dedifferentiated liposarcoma (DDLPS). Christina Lynn Roland et al, ASCO 2020.

Registrazione su ClinicalTrials.gov numero NCT03307616

Il punto di partenza

I tumori maligni che originano dall’osso sono neoplasie molto rare e rappresentano meno dello 0.2% di tutti i tumori maligni. I tipi più comuni comprendono il condrosarcoma (30%), l’osteosarcoma (35% circa), e il sarcoma di Ewing (16% circa). Questi ultimi due colpiscono prevalentemente bambini e  giovani adulti. Diversamente dagli stadi iniziali in cui la percentuale di successo terapeutico oggi è molto elevata (70-90%), il trattamento dei pazienti con sarcoma di Ewing o con osteosarcoma in stadio avanzato resta ancora poco soddisfacente, mancando una strategia terapeutica standard. Tra i meccanismi coinvolti nella crescita di questi tumori e nella loro capacità di originare  metastasi a distanza, vi sono i seguenti:

– l’angiogenesi (neoformazione dei vasi sanguigni) che avviene in modo aberrante e risulta collegata anche alla espressione di alcune proteine di membrana cellulare tra cui  VEGFA (Vascular endothelial growth factor A);

– l’iperattivazione (eccessiva attivazione) di una proteina cellulare chiamata MET.

Che cosa è stato fatto

Cabozantinib è un farmaco biologico, utilizzato negli ultimi anni in alcuni tipi di tumori solidi (prostata, rene, GIST), che agisce inibendo l’attivazione di VEGFA e di MET.Questo suo meccanismo d’azione ha costituito un forte razionale per valutare il suo possibile impiego anche in pazienti con osteosarcoma e sarcoma di Ewing.

CABONE è lo studio clinico, di fase 2,  a braccio singolo (studio non randomizzato ), condotto in 10 centri nell’ambito del Gruppo Sarcomi Francese (FSG), e pubblicato nel febbraio scorso, con la finalità d’indagare l’attività di cabozantinib in pazienti di età maggiore o uguale a 12 anni, affetti da sarcoma di Ewing e osteosarcoma avanzato. In particolare l’end point primario per il  sarcoma di Ewing è stato quello di valutare la risposta obittiva a 6 mesi dall’inizio del trattamento; nell’osteosarcoma, l’end point è stato duplice: la risposta obiettiva a 6 mesi e la non progressione di malattia a 6 mesi

Tra l’aprile 2015 e il luglio 2018, 90 pazienti (45 con sarcoma di Ewing e 45 con osteosarcoma) sono stati arruolati in questo studio.

Qual è il principale risultato

Più del 70% dei pazienti con sarcoma di Ewing ha ottenuto un controllo della malattia, con un 26% (10 su 39 pazienti) di risposte obiettive al trattamento entro 6 mesi dall’inizio della terapia; inoltre 19 su 42 pazienti (45%) con osteosarcoma hanno ottenuto un controllo della malattia in corso di trattamento.

Buono il profilo di tossicità del farmaco.

Perché è importante questo lavoro e quali le possibili ricadute

Il cabozantinib può rappresentare una valida opzione terapeutica per pazienti con sarcoma di Ewing avanzato o con osteosarcoma  e la sua efficacia merita di essere confermata con ulteriori studi clinici.

Testo a cura di Federica Grosso

Fonte: (*) Cabozantinib in patients with advanced Ewing sarcoma or osteosarcoma (CABONE): a multicentre, single-arm, phase 2 trial; Antoine Italiano et Al; Lancet Oncol 2020; 21: 446–55

Registrazione su ClinicalTrials.gov numero NCT02243605

Il punto di partenza

Il tumore fibroso solitario (SFT) è una neoplasia molto rara; costituisce meno del 2% di tutti i sarcomi dei tessuti molli (STS) e presenta un’ incidenza inferiore a 0.1/100.000 persone/anno. Si origina più frequentemente  nella cavità toracica o addominale. Esistono tre principali tipi istologici di SFT – tipico,  maligno e dedifferenziato- sulla base di specifiche caratteristiche cellulari che ne indicano il grado di aggressività clinica, inclusa la capacità di sviluppare localizzazioni di malattia a distanza dal sito di origine (metastasi). Il comportamento clinico è in generale molto variabile e di difficile previsione. Nella maggioranza dei casi i SFT si presentano localizzati alla diagnosi. Questo fa sì che la  chirurgia- eseguita con margini appropriati- sia la terapia di elezione capace di consentire  circa 10 anni di sopravvivenza nel 54%-89% dei casi . Tuttavia la capacità della malattia di trasformarsi nel tempo in forme avanzate è elevata e si aggira tra il 35% e il 45% dei casi.

Che cosa è stato fatto

Le opzioni terapeutiche ad oggi disponibili nella malattia avanzata sono rappresentate dalla chemioterapia (farmaci citotossici), o in alternativa da farmaci biologici cosiddetti antiangiogenetici. I dati scientifici sull’efficacia sono purtroppo scarsi. La rarità della patologia e la necessità del trattamento dei pazienti presso centri specialistici per i sarcomi hanno reso per molto tempo difficile la conduzione di studi sperimentali di tipo prospettico.

Negli ultimi anni, 16 centri internazionali facenti parte dei Gruppi Sarcomi Francese, Spagnolo e Italiano, hanno deciso di unire le forze e pianificare uno studio clinico (*) con lo scopo di valutare l’attività di uno specifico farmaco biologico, chiamato pazopanib, in pazienti affetti da SFT avanzato, non operabile. Il pazopanib non è un chemioterapico classico, ma previene la crescita dei vasi sanguigni che nutrono il tumore, riducendo così, o rallentando la crescita delle cellule tumorali, ed era già stato approvato, in Italia dal 2012, per il trattamento di alcuni sottotipi di sarcomi dei tessuti molli degli adulti, precedentemente sottoposti a chemioterapia.

36 Pazienti, di cui 34 con diagnosi di SFT maligno e 2 con sottotipo SFT dedifferenziato hanno partecipato allo studio durato  circa due anni – tra giugno 2014 e novembre 2016.

Qual è il principale risultato

I risultati dello studio (*), pubblicati nel 2019, hanno evidenziato nei pazienti con istotipo maligno un segnale di attività incoraggiante, anche in pazienti che avevano già ricevuto trattamenti chemioterapici, mostrando probabilità di controllo della malattia nel 77%. Lo studio per il sottogruppo di pazienti con SFT dedifferenziato è invece stato chiuso precocemente per  l’ assenza di beneficio dal trattamento ( resistenza al farmaco).

Lo scorso febbraio (2020), sono stati pubblicati (**)anche i dati di attività di pazopanib sul sottogruppo di pazienti con SFT tipico . L’endpoint primario era quello di valutare la proporzione di pazienti capaci di rispondere (in maniera completa o parziale) al trattamento. Endpoints secondari  La quasi totalità dei pazienti (30 su 31 valutati) ha ottenuto un controllo della malattia, con un 58% di risposte parziali secondo i criteri radiologici internazionali.

Comparando i risultati con pazopanib nei due sottogruppi ( SFT tipico e SFT maligno) si è osservata una risposta parziale sovrapponibile ( 58%  nel primo verso il 51% nel secondo);una maggior proporzione di pazienti con malattia stabile (39% nel primo verso il 26% nel secondo) e una minor proporzione di  pazienti con malattia in progressione (3% nel primo verso il 23% nel secondo).

Perché è importante questo lavoro e quali le possibili ricadute

Gli Autori dello studio ritengono che pazopanib  possa essere considerato farmaco di prima linea per il trattamento dei pazienti affetti da SFT tipico. Saranno tuttavia necessari ulteriori studi di confronto con terapie standard per confermare o meno questi risultati.

Testo a cura di Federica Grosso
Fonte: (*)Pazopanib for treatment of advanced malignant and dedifferentiated solitary fibrous tumour: a multicentre, single-arm, phase 2 trial;Javier Martin-Broto et  Al.;Lancet Oncol 2019; 20: 134–44;http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(18)30676-4   

(**)Pazopanib for treatment of typical solitary fibrous tumours: a multicentre, single-arm, phase 2 trial; Javier Martin-Broto et  Al.;Lancet Oncol 2020; 21: 456–66; https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(19)30826-5 .

Registrazione su ClinicalTrials.gov numero NCT02066285 e European Clinical Trials Database, EudraCT 2013-005456-15

Il punto di partenza

Lo studio è stato condotto per valutare se nei pazienti con sarcoma dei tessuti molli (STS) ad alto rischio, localizzato alle estremità o alla parete toracica, la chemioterapia neoadiuvante (chemioterapia somministrata prima della chirurgia) istotipo-specifica,  ovvero “su misura” per lo specifico istotipo, consente di ottenere risultati migliori rispetto alla chemioterapia neoadiuvante standard basata su antracicline e ifosfamide.

Che cosa è stato fatto

Lo studio- randomizzato di fase III- ha incluso 287 pazienti con sarcomi ad alto-rischio (Grado 3; dimensioni > 5 cm), localizzati alle estremità o alla parete toracica. Cinque gli istotipi presenti: liposarcoma mixoide ad alto grado (HG-MLPS); leiomiosarcoma (LMS); sarcoma sinoviale (SS); tumore maligno della guaina nervosa periferica (MNPST); sarcoma pleomorfico indifferenziato (UPS). I pazienti, secondo modalità randomizzata, sono stati assegnati, nel rapporto 1:1, al trattamento di 3 cicli di A+I (Antraciclina + Ifosfamide) o a quello con chemioterapia istotipo-specifica (HT). Il trattamento chemioterapico istotipo-specifico utilizzato è stato il seguente: trabectedina nel liposarcoma mixoide ad alto grado (HG-MLPS); gemcitabina più dacarbazina nel leiomiosarcoma (LMS); infusione prolungata di ifosfamide ad alte dosi nel sarcoma sinoviale (SS); etoposide più ifosfamide nel tumore maligno della guaina nervosa periferica (MNPST); gemcitabina più docetaxel nel sarcoma pleomorfico indifferenziato (UPS). Gli end-points, primario e secondario, sono stati fissati, rispettivamente, nella sopravvivenza libera da malattia (Disease Free Survival-DFS) e nella sopravvivenza complessiva (Overall Survival-OS).

Qual è il principale risultato

I risultati dimostrano (curva Kaplan-Meier) che la chemioterapia istotipo-specifica (HT) in pazienti con STS ad alto-rischio non ha portato al miglioramento dei risultati in termini di DFS e OS.

Perché è importante questo lavoro e quali le possibili ricadute

Lo studio è importante perché evidenzia che il regime standard di chemioterapia neoadiuvante –basata su antracicline e ifosfamide- rimane la miglior scelta per i pazienti con sarcoma dei tessuti molli ad alto-rischio, localizzato alle estremità e alla parete toracica.

Testo a cura di Ornella Gonzato
Fonte:
Neoadjuvant Chemotherapy in High-Risk Soft Tissue Sarcomas: Final Results of a Randomized Trial From Italian (ISG), Spanish (GEIS), French (FSG), and Polish (PSG) Sarcoma Groups ; Alessandro Gronchi et Al; Journal of Clinical Oncology;  May 18, 2020.

DOI: 10.1200/JCO.19.03289

Il punto di partenza

Il Leiomiosarcoma è uno dei più comuni sottotipi (istotipi) di Sarcoma dei Tessuti Molli (STSs) e rappresenta circa il 10-20% di tutti i STSs. Può originarsi in qualsiasi parte del corpo anche se più frequentemente nel retroperitoneo, arti, utero. Vi sono alcune evidenze cliniche che supportano l’ipotesi che la sede di origine influisca sia sulla prognosi che sulla risposta ai trattamenti. Nelle forme localizzate, la chirurgia rimane ancora il trattamento principale. Tuttavia la malattia tende spesso a recidivare nonostante la chirurgia sia eseguita in modo ottimale. Per i pazienti metastatici, il trattamento chemioterapico di prima linea si basa ancora oggi sulle antracicline, doxorubicina da sola o in combinazione con ifosfamide o dacarbazina. La completa remissione della malattia è rara. L’utilizzo di chemioterapici di seconda linea- secondo l’approccio basato sullo specifico istotipo- ha evidenziato ad oggi solo risultati di tipo anedottico, senza dimostrare un superamento dei risultati ottenuti con le antracicline. Il trattamento ottimale dei pazienti con leiomiosarcoma avanzato è tuttora oggetto di discussione della comunità scientifica.

Che cosa è stato fatto

E’ stato condotto uno studio retrospettivo su 333 pazienti con leiomiosarcoma trattati – tra il 2010 e il 2015- in 18 centri afferenti all’EORTC-STBSG e distribuiti in 9 diversi Paesi. Di questi pazienti, il 39% dei pazienti era stato trattato con doxorubicina e dacarbazina; il 23% con doxorubicina e ifosfamide; il 38% con solo doxorubicina. Gli end-points valutati sono stati il PFS ( Progression Free Survival- sopravvivenza libera da malattia), l’OS (Overall Survival- sopravvivenza complessiva) e l’ORR ( Overall Response Rate- tasso di risposta complessiva).

Qual è il principale risultato

Il trattamento con doxorubicina in combinazione con dacarbazina ha dimostrato i migliori risultati in termini di PFS (maggiore di 9 mesi)  e ORR (circa 30%) rispetto agli altri due tipi di trattamento analizzati. L’analisi non ha tuttavia mostrato effetti significativi sull’OS.

Perché è importante questo lavoro e quali le possibili ricadute

Lo studio conferma da un lato migliori risultati del trattamento con doxorubicina e dacarbazina e dall’altro il limitato risultato della combinazione con l’ifosfamide ( minor ORR e OS tra i tre schemi di trattamento analizzati). Seppur la natura retrospettiva dello studio non conduca a conclusioni definitive, è raccomandata particolare attenzione nell’uso di ifosfamide- a causa della tossicità del farmaco- nei pazienti con leiomiosarcoma. La combinazione doxorubicina e dacarbazina risulta essere un’opzione terapeutica valida nei pazienti con leiomiosarcoma che merita  ulteriori approfondimenti attraverso nuovi studi di tipo prospettico. Sulle basi dei risultati di questo studio, si sta sviluppando nel contesto EORTC-STBSG  uno studio randomizzato di fase 3 con la finalità di esplorare meglio il ruolo del trattamento neo-adiuvante (trattamento prima della chirugia) con doxorubicina e dacarbazina  nei confronti della sola chirurgia in pazienti affetti da leiomiosarcoma retroperitoneale localizzato, con dimensioni maggiori di 5 cm e ad alto grado (studio STRASS2)

Testo a cura di Ornella Gonzato
Fonte:
Lorenzo d’Ambrosio, S. Stacchiotti, A.Gronchi, G. Grignani et al. Doxorubicin Plus Dacarbazine, Doxorubicin Plus Ifosfamide, or Doxorubicin Alone as a First-Line Treatment for Advanced Leiomyosarcoma: A Propensity Score Matching Analysis From the European Organization for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group.  Cancer 04 March, 2020

https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/cncr.32795 

https://doi.org/10.1002/cncr.32795