Nei pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso, denosumab si è dimostrato sicuro in uno studio su pazienti con GCTB non operabile o operabile, anche se, in caso di trattamento prolungato, sono da considerare con attenzione possibili conseguenze gravi quali osteonecrosi della mandibola e fratture atipiche di femore.

Che cos’è il GCTB?
Il tumore a cellule giganti dell’osso (GCTB dall’inglese Giant Cell Tumor of Bone) è un tumore a cellule stromali (cellule del tessuto connettivo, di sostegno) osteoclastogeniche, di origine mesenchimale (quindi appartenente alla famiglia dei sarcomi), molto raro, con aggressività locale, ovvero di ricaduta nella sede in cui si è presentato. Nonostante sia classificato come tumore benigno può estendersi nei tessuti circostanti causando dolore e limitazione nello svolgimento delle funzioni, e occasionalmente può diffondersi ad altre sedi (metastatizzare).

Quali sono i trattamenti?
Il trattamento standard è la chirurgia (resettiva o tramite curettage). Tuttavia alcune sedi di malattia come la colonna o le ossa del cranio non sono suscettibili di approccio chirurgico e inoltre in tutte le sedi possono verificarsi ricadute (dette recidive) non più trattabili chirurgicamente. La recidiva locale dopo trattamento chirurgico si verifica circa nel 15-50% dei casi e maggiormente nei casi sottoposti a curettage rispetto a quelli sottoposti a chirurgia resettiva. Per i pazienti non operabili le possibilità di trattamento sono molto limitate, possono non essere curative e possono avere complicanze importanti.

Quale le caratteristiche del GCTB?
Il GCTB contiene cellule giganti simili agli osteoclasti e cellule stromali. Nelle biopsie di pazienti affetti da GCTB le cellule giganti simil osteoclasti si trovano al confine con le aree di erosione ossea. La componente stromale è quella neoplastica: mutazioni di H3F3A, gene che codifica per gli istoni, sono molto frequenti in questo tumore. Le cellule giganti esprimono il recettore RANK mentre la componente stromale esprime la proteina RANKL, il suo ligando naturale. RANKL guida la formazione di osteoclasti, la loro funzione e la sopravvivenza: un suo eccesso può incrementare la lisi e la distruzione dell’osso.

Cos’è denosumab?
Denosumab è un anticorpo monoclonale che inibisce RANKL ed è approvato per il trattamento di pazienti adulti o adolescenti con crescita scheletrica completata affetti da GCTB non operabile o nei quali la chirurgia potrebbe dare risultati invalidanti. I dati ottenuti da studi di fase II hanno mostrato una risposta radiologica e istologica (ovvero una riduzione della componente a cellule giganti).

Lo studio clinico
In questo nuovo studio di fase II hanno partecipato pazienti adulti o adolescenti di età superiore ai 12 anni, di peso superiore ai 45 kg, con malattia in corso suddivisi in tre gruppi: il primo con pazienti per i quali non era indicata la chirurgia (sede sacrale o spinale o presenza di più lesioni, incluse le metastasi polmonari); il secondo con pazienti operabili ma nei quali la chirurgia poteva causare conseguenze gravi (resezione di articolazione, amputazioni, emipelvectomia) o ad alto rischio di complicanze; il terzo con pazienti già trattati in un altro studio con denosumab.
L’obiettivo principale (end-point) dello studio era valutare la sicurezza del farmaco e in particolare di avere informazioni su tipo, frequenza e gravità degli eventi avversi in ogni gruppo di studio.
Obiettivi secondari erano il tempo alla progressione (Progression Free Survival, la durata senza progressione di malattia) nel primo gruppo e la proporzione di pazienti non sottoposti a chirurgia nel secondo. Altri obiettivi erano la valutazione della risposta, tempo alla progressione in corso di denosumab e dopo la sospensione di denosumab, tempo alla recidiva in pazienti che avevano ottenuto risposta completa dopo la terapia, tempo alla recidiva in pazienti sottoposti a chirurgia, proporzione di pazienti che hanno effettuato una chirurgia più conservativa rispetto a quella programmata all’inizio del trattamento, beneficio clinico, valutazione del dolore.
In un periodo di 8 anni (2008-2016), 532 pazienti hanno ricevuto denosumab (267 nel primo gruppo, 253 nel secondo e 12 nel terzo), l’età mediana era 33 anni. La sede delle lesioni nel primo gruppo era prevalentemente sacrale, vertebrale e polmonare mentre nel secondo tibia, perone e radio; il follow-up mediano è stato di quasi 5 anni e l’esposizione mediana a denosumab è stata di 32 dosi.
Gli eventi avversi più frequenti registrati nello studio sono stati artralgia, astenia, ipofosfatemia, cefalea. I più comuni eventi avversi di grado ≥ 3 sono stati ipofosfatemia (24 pazienti), osteonecrosi della mascella (17 pz), dolore alle estremità (12 pz) e anemia (11 pz). Il 9% dei pazienti ha interrotto il trattamento per tossicità, il 3% (17 pazienti) per osteonecrosi, meno dell’1% dei pazienti ha sviluppato sarcoma dell’osso.
L’80% dei pazienti ha avuto beneficio clinico con denosumab per riduzione del dolore, miglioramento della mobilità e della funzione. La maggior parte dei pazienti ha avuto stazionarietà di malattia. La maggior parte dei pazienti nel secondo gruppo ha evitato la chirurgia (37%) o è stato sottoposto a una chirurgia più conservativa.
La frequenza di osteonecrosi aumenta con l’esposizione a denosumab ed è stata preceduta nel 75% dei casi da estrazione dentale e nel 50% dei casi da infezione, sottolineando l’importanza di una regolare prevenzione dentale in corso di trattamento. Fratture atipiche del femore si sono verificate occasionalmente ma dopo 4 anni di trattamento.
Nell’1% dei casi si è avuta la trasformazione in sarcoma, più frequente in pazienti che avevano effettuato prima radioterapia. Solo l’11% dei pazienti è progredito in corso di trattamento. L’80% dei pazienti trattati preoperatoriamente ha poi effettuato chirurgia più conservativa.

In conclusione
Le conclusioni di questo studio dimostrano che l’utilizzo di denosumab nei pazienti con GCTB con malattia non operabile o operabile è sicuro. In aggiunta l’impiego di denosumab permette di controllare la malattia nel lungo termine con beneficio clinico, anche se devono essere attentamente valutate, nel caso di trattamenti prolungati, alcune gravi possibili conseguenze, come l’osteonecrosi della mandibola e le fratture atipiche di femore.

Legenda
Cellule stromali: cellule del tessuto connettivo, di sostegno
Osteoclasti: cellule del tessuto osseo deputato al suo riassorbimento, rimodellamento.
Chirurgia resettiva: intervento chirurgico che prevede asportazione di parti del tessuto (osseo)
Curettage: raschiamento, levigatura dell’osso
Istoni: proteine presenti nella struttura del DNA
Ligando (naturale): proteina che si lega a un recettore cellulare
Follow up: periodo di controllo dopo un trattamento.
Ipofosfatemia: livelli bassi di fosfato nel sangue
Osteonecrosi: morte di parte di tessuto osseo per mancanza di irrorazione sanguigna adeguata-

Testo a cura di Federica Grosso
Fonte: Chawla S, Blay JY, Rutkowski P et al. Denosumab in patients with giant-cell tumour of bone: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2019;20:1719-29.