LEIOMIOSARCOMA (LMS): il documento congiunto di NLMSF e SPAEN

LEIOMIOSARCOMA (LMS): il documento congiunto di NLMSF e SPAEN
1 marzo 2021

Bisogni e prospettive future dei pazienti con LMS- Il documento congiunto (position paper) della Fondazione Nazionale Leiomiosarcoma americana (NLMSF) e del Network Europeo dei pazienti con sarcoma (SPAEN)

I sarcomi dei tessuti molli (STSs) sono una famiglia di tumori molto eterogenea che comprende circa 175 diversi sottotipi istologici. Il leiomiosarcoma (LMS) è tra i sottotipi più frequenti e rappresenta circa il 10-20% di tutti i STSs. Il LMS colpisce principalmente la fascia di età adulta e tardo adulta con predominanza nel genere femminile. Anche i giovani possono esserne affetti, in particolare in presenza di sindromi genetiche quali Li-Fraumeni o Leiomiomatosi Ereditaria.

Il LMS origina da cellule muscolari lisce o dai loro precursori; può insorge in qualsiasi parte del corpo, in particolare utero, retroperitoneo e arti. In base alla sede anatomica colpita, si distinguono due macrogruppi: il LMS “extra-uterino” (retroperitoneo, vena cava inferiore o vena renale, gastrointestinale, sottocutaneo, arti) e il LMS “uterino”, che presentano caratteristiche distinte sul piano clinico e patologico. Il LMS tende a metastatizzare; le ricadute locali, dopo resezione primaria completa, sono meno frequenti rispetto ad altri tipi di sarcoma. Esistono differenti sottotipi di LMS, dal LMS dedifferenziato a quello epitelioide, al mixoide, al pleomorfo. I sintomi sono per la maggior parte aspecifici e collegati alla sede della malattia. Sintomi generali come febbre, fatica, perdita di peso, o sintomi gastrointestinali sono rari e solitamente associati alla fase avanzata della malattia. I pazienti con LMS retroperitoneale sono solitamente asintomatici; solo nei casi avanzati si osserva un aumento del volume addominale. Il LMS uterino può presentare sintomi come sanguinamento anomalo, al di fuori del ciclo mestruale.

La diagnosi istologica deve esser confermata da un patologo esperto e la strategia terapeutica decisa in seno a un Team Multidisciplinare (TMD) in un centro di riferimento, a cui i pazienti dovrebbero sempre esser riferiti.

LEIOMIOSARCOMI UTERINI

Leiomiosarcomi uterini localizzati

L’isterectomia totale è il principale trattamento chirurgico che dovrebbe esser effettuato da ginecologi esperti della patologia. Purtroppo la maggior parte dei LMS uterini viene diagnosticata solo dopo l’intervento chirurgico effettuato per presunto leiomioma (fibroma); non vi sono esami radiologici che consentano di distinguere con sicurezza tra leiomioma e LMS uterino. La biopsia diagnostica pre-operatoria è raramente effettuata nonostante la sua rilevanza in merito alle raccomandazioni di trattamento.Uno studio clinico prospettico ha mostrato che la radioterapia non dà benefici attesi nel LMS uterino. Il ruolo della chemioterapia adiuvante (ovvero effettuata dopo l’intervento chirurgico) rimane ancora dubbio. Tuttavia la chemioterapia dovrebbe esser considerata in caso di rottura del tumore durante l’intervento chirurgico.

Leiomiosarcomi uterini avanzati/metastatici

La doxorubicina da sola o in associazione con ifosfamide rimane lo standard di riferimento (gold-standard) per il trattamento di prima linea dei STSs e di conseguenza anche del LMS uterino.

Per quanto riguarda i trattamenti di seconda o successiva linea, uno studio a braccio singolo condotto su 51 pazienti con malattia avanzata ha mostrato che la combinazione di gemcitabina e docetaxel risulta in una sopravvivenza complessiva media (OS) di 14,7 mesi, in una sopravivvenza media libera da malattia (PFS) di 6,7 mesi. A fronte di questi risultati, è stata evidenziata una tossicità importante, sia a livello ematologico che neurologico e polmonare. Altri studi hanno investigato sia l’associazione di gemcitabina e docetaxel che della sola gemcitabina. La trabectedina rappresenta un’altra possibile scelta di trattamento. Il farmaco dimostra di essere mediamente ben tollerato, con tossicità non cumulativa. Alcuni studi hanno dimostrato che la trabectedina, in pazienti già trattate con antracicline, presenta un PFS migliore rispetto al trattamento con dacarbazina e un buon profilo di sicurezza/tossicità. Non vi sono invece differenze in merito alla sopravvivenza complessiva.

Pazopanib è un altro possibile farmaco per il trattamento; negli studi mostra una buona efficacia sia quando viene utilizzato nel LMS uterino in fase avanzata che nel LMS extrauterino.In pazienti con limitata estensione di malattia metastatica, la terapia ormonale può essere considerata come una strategia di trattamento.  Letrozolo è un farmaco studiato, con buoni risultati, in pazienti con LMS uterino esprimente quantità di elevata recettori per estrogeno (ER) e/o progesterone (PgR).

LEIOMIOSARCOMI NON-UTERINI (EXTRA-UTERINI)

Leiomiosarcomi non- uterini localizzati

La chirurgia, estesa e con margini negativi (R0), rimane il trattamento principale nelle forme localizzate di LMS. Particolare considerazione deve esser prestata nella ricostruzione vascolare nel LMS che colpisce i vasi venosi principali, come la vena cava inferiore. Nel caso d’interventi chirurgici con margini positivi (R1 o R2), va considerato il re-intervento da parte di chirurghi specialisti, preceduto, se necessario, da trattamenti pre-operatori ( nel caso ad esempio che non si possano ottenere margini di resezione adeguata o la chirurgia possa esser associata a inaccettabile morbilità). Il tasso di ricadute locali e di quelle a distanza (metastasi) sono rispettivamente circa del 10-20% e del30-40% nel LMS ad alto grado.  Fattori predittivi indipendenti per la ricaduta locale sono le dimensioni del tumore e i margini chirurgici, mentre per le metastasi sono le dimensioni e il grado di malignità. La chirurgia effettuata da specialisti in centri di riferimento rimane centrale nell’ ottenere interventi appropriati, con margini negativi. Nel caso di tumori al limite dell’operabilità chirurgica, vanno considerati trattamenti neo-adiuvanti siano essi chemioterapia e/o radioterapia. Nel trattamento del LMS sono incluse anche tecniche di radioterapia avanzata, quali la radioterapia con fasci a intensità modulata (IMRT).

Nei pazienti con LMS degli arti ad alto rischio (G2-G3, dimensioni maggiori di 5 cm), la chirurgia è solitamente associata alla radioterapia, neoadiuvante o adiuvante. La radioterapia neo-adiuvante va invece attentamente considerata nei pazienti con LMS in sede retroperitoneale o nella pelvi, specie se il tumore è ai limiti dell’operabilità. Lo studio clinico STRASS-EORTC mostra che può esser considerata se il tumore è ai limiti della resecabilità mentre non apporta benefici nel caso in cui sia resecabile. La chemioterapia adiuvante non è accettata a livello globale come standard di trattamento nei pazienti adulti con LMS poiché i dati disponibili derivano da studi comprendenti diversi sottotipi di STSs. Tuttavia rimane un’opzione da considerare nel caso di pazienti con LMS ad alto rischio di ricaduta locale o a distanza.

La chemioterapia neoadiuvante può comportare diversi possibili benefici, come facilitare la chirurgia e riuscire a trattare precocemente possibili micrometastasi. Come per la chemioterapia adiuvante, non vi è al momento consenso generale sul suo ruolo. Può tuttavia esser considerata nel caso di pazienti con LMS degli arti /tronco ad alto rischio ( dimensioni > 5 cm, sede profonda, tumore vicino a strutture neurovascolari). Nel caso di necessità di chemioterapia neoadiuvante, la doxorubicina in associazione con ifosfamide rimane ad oggi il regime di scelta. Sono in corso studi per la valutazione di efficacia nel LMS retroperitoneale (STRASS-2-EORTC).

Leiomiosarcomi non-uterini avanzati/metastatici

Il trattamento è ancora una sfida aperta. Per molti pazienti, l’obiettivo principale è mantenere la qualità di vita. L’età, le condizioni generali, le dimensioni del tumore, la presenza di eventuali malattie concomitanti, le aspettative del paziente sono tra i fattori da considerare per scegliere la strategia di trattamento migliore per alleviare i sintomi in coloro che sono altamente sintomatici o per cercare di prolungare al massimo la vita in coloro che sono asintomatici.

La chemioterapia standard di prima linea è ad oggi quella a base di antracicline. La doxorubicina rimane il farmaco di scelta, da sola o in associazione con ifosfamide. In questo ultimo caso, gli studi mostrano un miglioramento  sia della risposta (RR) che della sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) mentre non vi sono differenze significative di sopravvivenza complessiva (OS). L’ifosfamide da sola risulta efficace nei LMS uterini ma non in quelli extra-uterini. Altri farmaci oggetto di studi clinici per valutare la loro efficacia, in associazione o meno, sono dacarbazina, trabectidina, gemcitabina, docetaxel, pazopanib.

Sulla base dello “stato dell’arte” sopra delineato, sono emersi i  seguenti bisogni ancora non soddisfatti e le prospettive future da sviluppare per colmare le carenze attuali e migliorare il trattamento dei pazienti con LMS.

1.  Sviluppare studi clinici disegnati specificatamente per i pazienti con LMS. La maggior parte dei dati di evidenza clinica oggi disponibili per il LMS risultano principalmente da studi che includono pazienti con diversi sottotipi di sarcoma, tra cui il LMS. Va tuttavia evidenziato che alcuni studi specificatamente sul LMS sono in corso in questo momento.
2.  Esplorare di nuove strategie terapeutiche. Oltre alla valutazione di farmaci per chemioterapia convenzionale, dovrebbero essere esplorate nuove possibilità come ad esempio quelle offerte dall’immunoterapia. Alcuni studi sono già in corso. E’ importante in ogni caso tener presente che la strategia terapeutica in queste malattie è solitamente multimodale e comprende l’associazione della chirurgia, chemioterapia
3.  Evitare la morcelizzazione. La morcelizzazione è una tecnica chirurgica mini invasiva per la rimozione di fibromi o dell’utero. E’ controindicata nel caso di tumori maligni a causa dell’elevato rischio di disseminazione delle cellule tumorali nella pelvi e nella cavità peritoneale, con conseguente cattiva prognosi per la paziente. Purtroppo troppo spesso le pazienti non sono sottoposte a biopsia e non ricevono quindi la diagnosi istologica prima dell’intervento di morcelizzazione. Il rischio di una diagnosi “inaspettata”di LMS uterino è stimata come frequenza pari a 1 paziente su 498. Le pazienti dovrebbe esser sempre coinvolte nella decisione clinica che le riguarda, attraverso il consenso informato, una chiara spiegazione sui rischi e benefici delle tecniche chirurgiche per la rimozione di sospetti fibromi e sull’utilità della biopsia prima della chirurgia. La finalità è giungere a una scelta pienamente informata da parte della paziente, individuando la strategia terapeutica più adatta alla propria condizione. È necessario investire maggiormente nella ricerca per sviluppare strumenti diagnostici pre-operatori e metodi per migliorare la sicurezza e l’efficacia delle tecniche chirurgiche come la morcelizzazione.  In aggiunta vi è bisogno di sviluppare una maggior collaborazione tra ginecologi oncologi e professionisti esperti nei sarcomi.
4.  Esplorare nuove possibilità terapeutiche tramite l’immunoterapia. Ad oggi, i risultati di diversi studi clinici hanno mostrato una scarsa risposta dei LMS uterini e vascolari a farmaci inibitori di checkpoint, sia quando utilizzati come monoterapia (anti-PD1/PDL1) che in combinazione tra loro o con altri chemioterapici citotossici. Sono tuttavia in corso diversi studi clinici per studiare la sicurezza ed efficacia della combinazione dei diversi farmaci disponibili.
5.  Studiare il ruolo del DNA tumore circolante (ctDNA) nei LMSs. Lo studio del ctDNA è un metodo non-invasivo che consente di identificare, tramite prelievo di sangue periferico, alterazioni genetiche, attraverso una tecnica di analisi (NGS) del DNA tumore circolante. Questo metodo può essere utilizzato con diverse finalità: diagnosi, valutazione della risposta alla terapia, prognosi, ricadute di malattia. Uno studio recente, ha mostrato ad esempio un insieme di alterazioni genomiche in pazienti con LMS metastatico. Sono però necessari ulteriori studi per comprendere il ruolo e l’utilità clinica del ctDNA nei pazienti con LMS. Sono in corso studi pilota ad esempio per valutare il ruolo del ctDNA come biomarker di risposta alla terapia in pazienti con LMS localizzato ad alto-grado.
6.  Implementare la raccolta dati (banche dati) relativi alla caratterizzazione molecolare, genomica e trascriptomica. Lo scopo è quello di riuscire a individuare possibili markers prognostici e predittivi oltre a disegnare studi clinici a partire dalle caratteristiche molecolari dei sottotipi di LMS. Negli ultimi anni, la ricerca ha identificato 3 sottotipi molecolari di LMS con distinti profili trascriptomici e differenti caratteristiche cliniche. Ad oggi si conosce che sulla base della differente sede anatomica di insorgenza, il LMS presenta differente storia naturale, prognosi e risposta alle terapie. Tuttavia le caratteristiche molecolari che potrebbero differenziare questi sottotipi restano ancora sconosciute. È necessario pertanto raccogliere dati su ampia scala sulle caratteristiche molecolari dei diversi sottotipi di LMS.
7.  Sviluppare la ricerca di base e traslazionale. E’ necessario sviluppare modelli di studio in laboratorio adeguati per conoscere il processo di oncogenesi del LMS e supportare quindi gli studi traslazionali che hanno lo scopo di utilizzare le conoscenze della ricerca di base per cercare nuove terapie. Considerata la rarità della malattia, strategie di ricerca coordinate e collaborazioni  internazionali potrebbero aiutare a massimizzare i risultati, utilizzando al meglio le risorse disponibili.
8.  Valutare tecnologie e modalità di imaging capaci di distinguere le caratteristiche del LMS. Le indagini effettuate con TC o RNM non sono specifiche per il LMS. In particolare nel caso dell’utero, non è facile distinguere in maniera certa tra leiomiomi da LMS, attraverso questo tipo di indagini. Un avanzamento sembra possibile attraverso l’uso della “radiomica”, un’analisi quantitativa delle immagini mediche, tramite opportuni metodi matematici e statistici.
9.  Assicurare la diagnosi precoce. Una diagnosi tempestiva e corretta è fondamentale per migliorare le possibilità di sopravvivenza. Purtroppo circa il 40% dei STSs viene diagnosticato quando è in stadio avanzato o in metastasi. Se la malattia è diagnosticata in stadio precoce, la possibilità di sopravvivenza a 5 anni è intorno all’81%; diversamente, si riduce in modo drammatico fino al 16% se la diagnosi avviene in fase avanzata. Si evidenzia pertanto la necessità di un insieme di azioni che vanno dall’informazione/educazione al riconoscimento medico della malattia, al riferimento ai centri specialistici in caso  di sospetto diagnostico, al miglioramento e innovazione delle tecnologie per la diagnosi, dalla radiologia al ctDNA.
10.  Sviluppare strumenti di valutazione centrati sul paziente: i Patient-Reported Outcomes (PROs). Si tratta di strumenti di valutazione miultidimensionali relativi agli aspetti correlati alla qualità di vita (HRQoL) finalizzati a includere la prospettiva del paziente nella ricerca e nel percorso clinico, in modo che i pazienti possano riportare direttamente la propria esperienza di malattia, senza interpretazioni da parte dei professionisti. La finalità è aiutare ricercatori e clinici a comprendere meglio i bisogni dei pazienti e individuare opportunità di miglioramento dei trattamenti. Nessuno meglio del paziente può riferire sull’esperienza e sui bisogni nell’affrontare la propria malattia. Alcuni strumenti validati di portata generale sono già in uso; la sfida è sviluppare strumenti specifici per i sarcomi e sottotipi di sarcomi.
11.  Migliorare la comunicazione, l’informazione. La rarità rende la patologia sconosciuta alla maggior parte delle persone. I pazienti colpiti si sentono spesso “soli”; hanno bisogno di informazioni sulla malattia e sui possibili trattamenti nelle diverse fasi della malattia che si configura come un percorso spesso complesso. Un paziente informato ha la possibilità di fare scelte informate e di condividere le decisioni terapeutiche.
12.  Affrontare i temi della sopravvivenza e del fine vita. Entrambi i temi presentano sfide per i pazienti. Da un lato la necessità di affrontare una "nuova normalità”, con percorsi di follow-up, quando necessari, e con il rischio potenziale di dover gestire effetti tardivi dei trattamenti; dall’altro il tema delicato del fine vita, purtroppo parte ancora della storia di molti pazienti con sarcoma.

Testo a cura di Ornella Gonzato

Fonte: Unmet Medical Needs and Future Perspectives for Leiomyosarcoma Patients—A Position Paper from the National LeioMyoSarcoma Foundation (NLMSF) and Sarcoma Patients EuroNet (SPAEN)

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