Il punto di partenza

Il sarcoma epitelioide è un sottotipo molto raro di sarcoma dei tessuti molli (rappresenta meno dell’1% di tutti i sarcomi), particolarmente aggressivo, che colpisce prevalentemente pazienti in età giovane adulta, maggiormente il sesso maschile, e che può originare virtualmente in tutti i distretti corporei (arti e tronco). È caratterizzato in circa il 90% dei casi da una mutazione specifica – che causa la perdita dell’espressione di una proteina con funzione di oncosoppressore chiamato INI1- che, ad oggi, è ritenuta una componente importante del processo diagnostico. La mutazione interferisce con i meccanismi di regolazione dell’espressione genica cellulare, causando l’attivazione di una proteina oncogene, chiamata EZH2.

La terapia di elezione del sarcoma epitelioide, in stadio limitato, si basa sulla chirurgia, associata o meno alla radioterapia. Tuttavia vi è un’elevatala probabilità che la malattia si ripresenti come recidiva locoregionale e/o con localizzazioni a distanza (metastasi in particolare a livello polmonare e linfonodale), anche dopo appropriato intervento chirurgico (exeresi ampia).

Il ruolo della terapia sistemica nella malattia avanzata e/o metastatica non è ancora del tutto chiaro. Il sarcoma epitelioide è una patologia “orfana”: la rarità rende difficile la conduzione di studi clinici volti a migliorare la conoscenza di questa patologia e quindi a ottimizzarne le scelte terapeutiche. Ad oggi la terapia di scelta comprende la chemioterapia convenzionale o l’utilizzo di farmaci biologici (quali ad esempio, gli inibitori delle tirosin chinasi come il pazopanib).

Che cosa è stato fatto

Tazemetostat è un farmaco orale, con meccanismo d’azione innovativo, essendo un inibitore selettivo di EZH2, recentemente approvato per l’utilizzo in campo ematologico, in particolare per il linfoma follicolare.

Tra il 2015 e il 2017 è stato condotto uno studio di fase II, multicentrico e internazionale (32 centri in 9 Paesi tra cui l’Italia), con un disegno cosiddetto basket, perché comprende sette coorti di pazienti con diverse patologie. La coorte 5 ha arruolato 62 pazienti con sarcoma epitelioide avanzato, che presentassero perdita di espressione di INI1 (o del corrispettivo gene codificante chiamato SMARCB1).  Il farmaco, assunto per via orale alla dose di 800 mg ogni 12 ore, continuativamente, si è dimostrato attivo in questa coorte di pazienti, con un tasso di risposte obiettive (riduzione del carico di malattia secondo i criteri radiologici internazionali) del 15% (9 pazienti su 62) e con un tasso di controllo della malattia del 26% a 32 settimane; le risposte si sono inoltre dimostrate durature (durata mediana della risposta non raggiunta dopo 13.8 mesi), con un ottimo profilo di tossicità del farmaco (effetti collaterali più comuni sono stati nausea, fatigue, perdita di peso e anemia, con pochi casi di riduzione di dose o di sospensione del trattamento a causa della scarsa tolleranza).

Qual è il principale risultato

Sulla base di questi dati, nel gennaio 2020 l’ente regolatorio americano (FDA) ha approvato il tazemetostat come opzione terapeutica valida per pazienti di età maggiore o uguale a 16 anni affetti da sarcoma epitelioide localmente avanzato o metastatico, non candidabili a trattamento chirurgico radicale.

È attualmente in corso uno studio di fase III volto a valutare l’efficacia del tazemetostat in associazione alla chemioterapia (doxorubicina) nei pazienti con sarcoma epitelioide avanzato.

Testo a cura di Federica Grosso

Fonti:
(*)Tazemetostat in advanced epithelioid sarcoma with loss of INI1/SMARCB1: an international, open-label, phase 2 basket study ; Mrinal Gounder et Al; Lancet Oncol 2020; 21: 1423–32 https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30451-4

Tazemetostat: First Approval; Sheridan M. Hoy1; Drugs (2020) 80:513–521https://doi.org/10.1007/s40265-020-01288-x